• drug eluting stents
• elementi finiti
• modellazione meccanica
• rilascio controllato di farmaco
• trasporto di materia

Gli stent sono dispositivi tubolari impiantati con lo scopo di ripristinare la pervietà di un vaso occluso a causa della presenza di una placca aterosclerotica. Questi dispositivi sono stati introdotti nella pratica clinica dal 1980.
Il primo stent impiantato in un’arteria coronarica umana è stato il Wallstent, un dispositivo auto espandibile. L’uso di uno stent per espandere un vaso è stato introdotto per superare il maggior limite dell’angioplastica, il ritorno elastico della parete, causando però l’insorgenza di un’altra patologia: la restenosi intrastent, provocata da danneggiamenti a carico della parete e variazione del regime fluidodinamico in seguito all’impianto. Questa patologia provoca una crescita anomala del tessuto e conduce al fallimento dell’impianto. L’approccio terapeutico comune per limitare l’iperplasia, è la somministrazione sistemica di farmaci antimitotici e antiinfiammatori. Trattamenti di questo tipo generalmente falliscono a causa degli effetti tossici sui pazienti. Dal 2000, una nuova ed emergente classe di stent è stata introdotta per superare questo problema; si tratta dei Drug Eluting stents, nuovi dispositivi caricati con uno o più principi attivi per la somministrazione locale di farmaci. Questi dispositivi sono generalmente ricoperti da un sottile strato polimerico contenente il principio attivo, che però può causare problemi di biocompatibilità. Per questo motivo, è richiesta l’ottimizzazione delle proprietà di rilascio del rivestimento al fine di giustificare l’introduzione del componente polimerico in un sistema già complesso e difficile da gestire. Un metodo promettente a tale scopo è rappresentato dall’analisi in silico, basate sull’uso di modelli matematici per predire il comportamento e l’efficacia dei dispositivi. La modellazione computazionale, offre altresì la possibilità di valutare tutta una serie di dati che non possono essere altrimenti acquisiti, fornendo una migliore comprensione del processo di rilascio di farmaco.

Lo scopo del presente lavoro di tesi è la realizzazione di un modello computazionale per effettuare le analisi di rilascio combinato di due diversi principi attivi da dispositivi endovascolari medicati (drug eluting stent). Le analisi saranno effettuate investigando la diffusione nel tempo e nello spazio dei farmaci attraverso i tessuti biologici con cui lo stent entra in contatto. Per far sì che il modello riproduca in maniera soddisfacente un caso fisiologico reale, verrà preso in esame anche il metabolismo dei due farmaci, avente una cinetica del primo ordine, e il flusso sanguigno, il quale causa una parziale perdita di farmaco dal rivestimento polimerico.
Per la costruzione dei modelli 3D dei tessuti biologici (vaso sanguigno e placca) e dei dispositivi (stent e rivestimento polimerico) sarà utilizzato un software di modellazione parametrica, Pro-Engineer, mentre per le analisi di espansione dei dispositivi e di rilascio di farmaco sarà utilizzato un software agli elementi finiti, ANSYS Workbench 12.0.
Per modellare la parete vasale e la placca aterosclerotica si farà riferimento a dati di letteratura, mentre per la realizzazione degli stent si utilizzeranno immagini reali dei dispositivi, reperibili dal web. I coefficienti di diffusione e le altre caratteristiche chimico-fisiche saranno settati utilizzando dati sperimentali ottenuti da precedenti lavori di tesi o reperiti in letteratura.
Utilizzando un’analogia tra il trasporto di massa e quello di calore, sarà valutato il rilascio dei due principi attivi dal rivestimento polimerico verso la placca aterosclerotica e la parete vasale. Questa analogia, permetterà di convertire i risultati ottenuti in grandezze tipiche del trasporto di massa.
Gli stent commerciali utilizzati per effettuare lo studio saranno il Cypher Stent e il Multi-Vision Stent (Abbot). Come rivestimenti, verranno esaminati due omopolimeri: polimetimetimetacrilato (PMMA) e polibutilmetacrilato (PBMA) e il loro copolimero poli(metilmetacrilato-co-butilmetacrilato) (P(MMA-co-BMA)), in tre diversi rapporti di composizione. Il PMMA è utilizzato in campo biomedico per le buone proprietà di biocompatibilità e di rilascio di farmaco. Questo polimero tuttavia, presenta scarse proprietà di adesione sulle superfici dei dispositivi endovascolari, elevata fragilità e ridotta deformabilità. Il PBMA invece, è altamente biocompatibile e utilizzato in campo industriale come copertura del Cypher Stent. L’idea di utilizzare il copolimero nasce come tentativo di rendere il polimetilmetacrilato meno fragile e più deformabile, migliorandone anche le proprietà di adesione.
I farmaci di cui si andrà ad investigare il rilascio saranno il Paclitaxel e l’Acido Folico, noto anche come proteina B9. La scelta è ricaduta su questi due principi attivi, sia per le loro caratteristiche terapeutiche, che per le loro differenti proprietà chimico-fisiche. Il Paclitaxel infatti, possiede una notevole azione inibitoria nei confronti della proliferazione delle cellule muscolari lisce e la sua molecola è fortemente apolare; l’Acido Folico, invece, molecola fortemente idrosolubile, concorre alla riduzione del rischio cardiovascolare. L’utilizzo combinato di questi due farmaci, dovrebbe ridurre il rischio di restenosi e facilitare la ricrescita di tessuto endoteliale sano.
Ogni rivestimento polimerico sarà analizzato considerando il caricamento con i due farmaci in differenti rapporti in peso (% Paclitaxel/Acido Folico pari a 25/75, 50/50, 75/25), mantenendo comunque sempre costante, e pari al 5% in peso di principio attivo rispetto al peso del polimero, la quantità totale di farmaci inseriti.
Prima di svolgere l’analisi termica per simulare il rilascio di farmaco, sarà necessario eseguire un’analisi meccanica per ottenere la geometria deformata del dispositivo. Le analisi di rilascio, saranno condotte per un tempo che va dal periodo immediatamente successivo all’applicazione dello stent, fino a 28 giorni dopo l’intervento.
Per ognuno dei due dispositivi, le analisi saranno condotte prendendo in esame i cinque rivestimenti e considerando i tre diversi caricamenti di farmaco, per un totale di 15 diversi modelli.
Al termine dell’intera analisi, i risultati saranno confrontati con quelli derivati da dati sperimentali, condotti nel laboratorio del Dipartimento di Ingegneria Chimica dell’Università di Pisa, al fine di valutare la correttezza del modello, il mantenimento dei range di tossicità e le mappe di distribuzione dei due farmaci nel tempo, in base anche al diverso disegno dei due stent.