• autofagia
• Carbonato di Litio
• mitocondriogenesi
• Sclerosi Laterale Amiotrofica
• stress ossidativo

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una grave patologia neurodegenerativa caratterizzata dalla perdita progressiva del primo motoneurone e del secondo motoneurone. Sebbene l’eziopatogenesi della malattia rimanga essenzialmente sconosciuta, numerosi potenziali meccanismi di degenerazione motoneuronale sono stati proposti nel corso degli anni, tra i quali è possibile annoverare: eccitotossicità glutammatergica, aggregazione proteica, deficit di fattori neurotrofici, disfunzioni mitocondriali, stress ossidativo. Recenti studi hanno mostrato che difetti del pathway autofagico cellulare possano svolgere un ruolo chiave nella patogenesi della malattia. Alla luce di tali recenti scoperte, è stato proposto un possibile ruolo dei Sali di litio nel trattamento di questa patologia. Il litio è un composto impiegato oramai da anni nel trattamento dei disturbi dell’umore e recentemente è stato riconosciuto al litio un importante effetto neuroprotettivo esplicato per mezzo di meccanismi cellulari prevalentemente connessi all'autofagia e alla mitocondriogenesi. Sulla base di tali presupposti, lo scopo principale della presente tesi è stato quello di esplorare alcuni meccanismi neurobiologici coinvolti nella patogenesi della SLA e di indagare il ruolo neuroprotettivo del litio, come attivatore di meccanismi di difesa dallo stress ossidativo, induttore di autofagia e mitocondriogenesi, avendo come "end-point" la rilevazione di modificazioni di marcatori periferici di stress ossidativo e la loro correlazione con parametri di progressione clinica.
I parametri biochimici di stress ossidativo analizzati hanno compreso:
• Glutatione totale (GSH),
• Capacità ferro-riducente del plasma (FRAP)
• Prodotti di ossidazione avanzata delle proteine (AOPP).
Tali parametri sono stati determinati basalmente e durante terapia con Sali di litio, somministrato in aggiunta al trattamento in atto con riluzolo, a 6 mesi dal raggiungimento di un livello di litiemia compreso nel range 0.4-0.8 mEq/litro. Gli stessi parametri sono stati valutati nel plasma di un gruppo di controllo omogeneo rispetto ai pazienti per età e sesso.
La progressione di malattia è stata valutata con scale cliniche (scala ALS-FRS-r per la valutazione della disabilità funzionale e scala MRC per la valutazione della forza muscolare) al tempo zero, dopo tre e sei mesi dall’inizio della terapia con Sali di litio.
I risultati dello studio hanno mostrato un aumento significativo dei livelli di AOPP ed una riduzione significativa dei livelli di FRAP e GSH nei pazienti affetti da SLA rispetto ai controlli, confermando l’ipotesi che la SLA è caratterizzata dalla presenza di un’alterazione dell’equilibrio tra sistemi pro ed anti-ossidanti, con prevalenza dei primi sui secondi.
Dopo 6 mesi di trattamento con Sali di litio nei pazienti affetti da SLA è stata evidenziata una riduzione significativa dei livelli di AOPP e un aumento significativo dei livelli di GSH totale e di FRAP, suggerendo un effetto di tale terapia sui parametri di stress ossidativo valutati. I corrispondenti dati clinici mostravano una riduzione dei punteggi ottenuti alla scale di valutazione clinica utilizzate, con una più elevata velocità di progressione di malattia per i pazienti con esordio bulbare e spinale agli arti superiori. Al contrario, per il sottogruppo di pazienti con malattia ad esordio clinico agli arti inferiori, è stato riscontrato un lieve miglioramento clinico, anche se statisticamente non significativo, nella velocità di progressione di malattia evidenziato da un minor deterioramento dei punteggi della scala ALS-FRS-r.
In conclusione, i dati bioumorali rilevati con la presente tesi documentano l’esistenza, nei soggetti con SLA, di una condizione di aumentato danno ossidativo in tessuti periferici, quale risultato di un’alterazione dell’equilibrio tra sistemi pro-ossidanti e anti-ossidanti. Il trattamento a breve termine con Sali di litio è risultato in grado di modificare lo stato di ossidazione valutato, suggerendo una possibile azione protettiva in relazione alla postulata capacità di indurre autofagia, posseduta da tale sostanza. L’apparente assenza di effetto sul deterioramento clinico osservato durante lo studio, suggerisce la necessità di ulteriori studi per definire la rilevanza in termini clinici dei risultati ottenuti.