• transtiretina
• catene leggere
• amiloidosi

Il termine amiloidosi indica un insieme eterogeneo di patologie causate dalla deposizione extracellulare di proteine autologhe in forma di fibrille insolubili, a seguito di cambiamenti sequenziali nel ripiegamento di queste proteine che induce la progressiva alterazione architettonica e funzionale degli organi e dei tessuti interessati. La proteina fibrillare amiloide è presente in forma di depositi nel tessuto come fibrille rigide non ramificate di circa 10 nm di diametro. Il deposito di amiloide può essere formato da un gran numero di diverse proteine precursori, ma le forme più comuni che determinano amiloidosi sono dovute alla deposizione extracellulare delle catene leggere derivate dalle immunoglobuline (AL) e dalla transtiretina (TTR). Quest’ultima è una proteina tetramerica espressa principalmente dal fegato che funge da trasportatore dell'ormone tiroideo e del retinolo (vitamina A). L’amiloidosi da TTR (ATTR) può essere classificata in wild-type (una malattia sporadica non genetica dovuta all'errata aggregazione della transtiretina), ed ereditaria (hATTR) (derivante dal ripiegamento errato di una TTR mutata, che può causare polineuropatia).
Le opzioni di trattamento per amiloidosi AL e da TTR in passato sono state limitate, così come la possibilità di diagnosticare, in maniera mirata e tempestiva, i depositi di amiloide. Tuttavia, oggi, ci sono terapie più adeguate e in via di sviluppo.
Il trattamento di prima linea, per l’amiloidosi AL, è basato su un regime chemioterapico utilizzato anche per il mieloma multiplo, che mira a normalizzare le concentrazioni di catene leggere libere ed eliminare la paraproteina (frazione delle immunoglobuline presenti in eccesso) monoclonale nel sangue e nelle urine. Il regime chemioterapico più utilizzato è l’associazione a base di ciclofosfamide, bortezomib e desametasone, denominata CyBorD; con questa terapia è stata osservata una risposta rapida, profonda e duratura nella maggior parte dei pazienti con AL, anche nel contesto di malattie cardiache e multiorgano. Per i pazienti che falliscono la terapia o sono refrattari a CyBorD è stata presa in considerazione l’associazione del bortezomib, desametasone con un farmaco immunomodulatore come la lenalidomide (associazione VRD), che ha portato a risultati efficaci e profondi entro i 3 mesi dalla terapia, sebbene il suo utilizzo per AL è valutato molto attentamente a causa della possibile tossicità della lenalidomide.
Nuove terapie anti-plasmacellule includono l'inibitore del proteasoma orale di seconda generazione ixazomib che si lega in modo reversibile al proteasoma 20S, l’anticorpo daratumumab, legante la proteina CD38 su cellule linfocitarie di tipo B determinandone la morte, un anticorpo diretto contro siero-amiloide P (SAP) somministrato insieme a un agente legante SAP e l'anticorpo monoclonale NEOD001, capace di legare le catene leggere depositate in fibrille e facilitarne la clearance.
Per quanto riguarda l’amiloidosi da TTR (ATTR), fino a poco tempo fa, l'unico trattamento usato per arrestare la progressione della forma ereditaria era il trapianto di fegato, che sostituisce la fonte epatica di TTR mutante con la TTR wild-type meno amiloidogenica. Tuttavia, negli ultimi vent'anni, dopo aver conosciuto alcuni fattori che influenzano l’aggregazione della TTR si è arrivati allo sviluppo di una strategia terapeutica, chiamata "stabilizzazione cinetica", per prevenire l'ATTR, stabilizzando il tetramero. Questa strategia ha fornito il farmaco, tafamidis, che è stato recentemente approvato dall'Agenzia europea dei medicinali per il trattamento della polineuropatia amiloide familiare da transtiretina (TTR-FAP), ma anche per rallentare la cardiomiopatia dovuta a ATTR.
Allo stesso tempo altre strategie basate sul silenziamento genico sono state studiate portando alla scoperta del farmaco patisiran che interferisce con la produzione anormale di transtiretina. Patisiran è un RNAi e svolge la sua funzione legandosi ad una sequenza ben precisa nell’mRNA della TTR, attraverso il complesso RISC. Così la sintesi della proteina TTR è ridotta, e conseguentemente si riducono anche i suoi depositi.
La sopravvivenza dei pazienti con amiloidosi è notevolmente migliorata da quando sono disponibili nuove terapie. Rimane, tuttavia, ancora difficile ottenere buoni risultati nei pazienti con malattia avanzata.