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• infiammazione
• depressione
• citochine

La depressione è una malattia mentale molto diffusa nella popolazione generale. Si tratta di una patologia invalidante, complessa ed eterogenea, a eziologia non precisamente definita ma, presumibilmente, multifattoriale. E’quindi probabile che nella sua patogenesi siano coinvolte diverse vie e diversi sistemi tra loro interagenti.
Proprio riguardo la sua patogenesi sono state proposte numerose ipotesi, con il fine di spiegarne l’origine e di trovarne la cura più appropriata.
A partire dalla fine degli anni Sessanta, fu formulata la teoria del deficit serotoninergico che definiva la depressione come una patologia caratterizzata da una riduzione più o meno marcata dei livelli del neurotrasmettitore serotonina (5-HT). Altre ipotesi ad essa affiancate erano le teorie monoaminergiche, che vedevano la depressione come una disfunzione del sistema sia serotoninergico che catecolaminergico (noradrenalina e dopamina) .
Per diversi anni, le ricerche nel campo della neurobiologia e psicofarmacologia della depressione si sono quindi rivolte soprattutto verso lo studio delle sinapsi monoaminergiche e, più precisamente, verso l’identificazione dei meccanismi di regolazione dei livelli intra ed extra-sinaptici di 5-HT, noradrenalina e dopamina. Tra questi, il sistema della 5-HT è stato il più investigato, anche dal punto di vista farmacologico.
I dati raccolti durante questi anni hanno mostrato diverse possibili alterazioni a carico del sistema serotoninergico: una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di triptofano, una riduzione dei livelli plasmatici e/o cerebrali di 5-HT, insieme a modificazioni del suo trasportatore presinaptico (SERT) e/o a un diverso stato di sensibilità od espressione dei recettori della 5-HT, quale, ad esempio, la “up-regulation” del sottotipo 5-HT2 .
Questi studi pluridecennali, hanno consentito di sintetizzare, in un primo tempo, i farmaci antidepressivi di prima generazione, tra i quali i farmaci triciclici (TCAs), con un meccanismo d’azione volto a equilibrare le sinapsi serotoninergica e noradrenergica. I TCAs funzionano, ad esempio, bloccando il SERT ma anche, in misura variabile rispetto al tipo di composto, il trasportatore della noradrenalina; in seguito, sono stati sviluppati farmaci più tollerati, più efficaci e capaci di agire selettivamente sul sistema serotoninergico, gli inibitori selettivi del re-uptake della 5-HT (SSRIs). L’introduzione di questi farmaci antidepressivi, detti di seconda generazione, ha migliorato notevolmente la cura della depressione. Accanto all’effettivo successo dovuto all’uso degli SSRIs, questi farmaci hanno permesso di verificare che, tuttavia, l’ipotesi serotoninergica “pura” non era in tutti i casi sufficiente a giustificare il quadro clinico della depressione: questo perché solamente i due terzi dei pazienti trattati con SSRIs presentavano una remissione completa della sintomatologia o rispondevano nello stesso modo .
La ricerca dedicata alla terapia farmacologica della depressione si è quindi orientata verso la sintesi di composti antidepressivi con azioni miste, in grado di bloccare il SERT ma non solo, capaci di agire anche su specifici sottotipi recettoriali della 5-HT, catecolaminergici, o su recettori dell’ormone circadiano melatonina (derivato dalla 5-HT), in base alla sintomatologia del paziente; tra questi vi sono gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRIs), antagonisti e inibitori della serotonina (SARI), inibitori della ricaptazione della noradrenalina (NRIs) e antidepressivi atipici (agomelatina e altri).
Attualmente stanno emergendo nuove ipotesi integrate della depressione che stanno aprendo nuove strade verso la sua cura.
Tra queste, abbiamo qui scelto di evidenziare proprio quelle che integrano il metabolismo dell’aminoacido precursore della 5-HT, il triptofano, con i meccanismi di risposta endogena agli “stressors”, con lo squilibrio della trasmissione eccitatoria centrale e con la risposta infiammatoria e immunitaria.
Già da diversi anni, si riteneva che il deficit di produzione serotoninergica potesse anche essere messo in relazione all’aumento dell’attività dell’enzima del metabolismo del triptofano triptofano-pirrolasi epatica, a sua volta stimolato da un eccesso di corticosteroidi circolanti, ritenuto responsabile della deviazione del metabolismo del triptofano verso la via che conduce alla produzione di chinurenina, a discapito della via metabolica che porta alla formazione di 5-HT e, a sua volta, dell’ormone circadiano melatonina. La correlazione tra il deficit serotoninergico e l’aumento dell’attività enzimatica della triptofano-pirrolasi epatica, nonché la conseguente “up-regulation” della via chinureninica del triptofano, mise in evidenza come tale condizione potesse portare ad un deficit dei livelli di 5-HT, e, in concomitanza, potesse generare una predisposizione oggettiva allo sviluppo di ansia, sintomi psicotici e deterioramento cognitivo associati alla depressione .
In seguito a tali osservazioni, negli ultimi vent’anni, le ricerche hanno individuato altri sistemi e processi coinvolti nello sviluppo della patologia depressiva e alla degradazione cognitiva che può caratterizzarla: più nello specifico sono stati presi in considerazione i processi infiammatori e quelli neurodegenerativi, oltre alla funzione di altri sistemi neurotrasmettitoriali quali il sistema del glutammato, oppure la via del triptofano “opposta” a quelle delle chinurenine, la via biosintetica della melatonina.
Nel primo capitolo di questa tesi saranno introdotti, in linea generale, i disturbi dell’umore e quelle che sono le loro caratteristiche principali, fino a giungere alla loro classificazione.
In seguito, proseguendo nel secondo capitolo, si procederà con l’esposizione dei fattori che concorrono e che sono coinvolti nella patogenesi della patologia depressiva.
Il terzo capitolo sì concentrerà sulla molecola del triptofano, le sue caratteristiche ed il suo coinvolgimento nella patologia presa in esame. In particolare, si prenderanno in considerazione i vari fattori ormonali e genetici responsabili della regolazione del suo metabolismo e, in particolar modo, quelli capaci di modulare la via della chinurenina, focalizzandoci sugli aspetti più direttamente ricollegabili all’eziopatogenesi della patologia depressiva. All’interno della disamina ci soffermeremo, data la loro importanza, sugli enzimi limitanti la formazione di chinurenina: ossia la triptofano 2,3-diossigenasi (TDO), attivata dagli ormoni dello stress, e l’indolamina 2,3-diossigenasi (IDO), attivata da citochine pro-infiammatorie. Infatti, l’aumentata espressione dei geni coinvolti nella produzione di citochine pro-infiammatorie, quali interferone-gamma e fattori di necrosi tumorale alfa, può determinare una “up-regulation” della via delle IDO, mentre “stressors” ambientali favorirebbero l’induzione della via ormonale della TDO.
Essendo coinvolte a vari livelli nei processi che regolano il metabolismo del triptofano, il quarto capitolo sarà dedicato alle citochine, al fine di presentare le loro funzioni, le loro caratteristiche e di capire che parte esse possano effettivamente svolgere nello sviluppo della depressione. Parlando di citochine pro-infiammatorie, saranno quindi messe in evidenza le interconnessioni tra processo infiammatorio e risposta a “stressors” di natura esogena ed endogena che potrebbero favorire l’insorgenza dei disturbi dell’umore.
Pertanto, nel quinto capitolo, saranno presentati più dettagliatamente i meccanismi della risposta infiammatoria/immunitaria che sono stati maggiormente collegati a una squilibrata risposta endogena allo stress e alla presenza di sintomi depressivi; saranno descritti sia il coinvolgimento dell’asse neuroendocrino ipotalamo-ipofisi-surrene (hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA) sia la funzione di questo nel processo di neurogenesi. Si valuteranno infine i punti di raccordo più salienti tra metabolismo del triptofano, via della triptofano-chinurenina e tutti i sistemi qui presi finora in esame, che possono comporre l’insieme di fattori genetici e ambientali alla base della complessa fisiopatologia della depressione.
Infine presenteremo le linee di ricerca più attuali in tale settore, discutendone i possibili orientamenti futuri e suggerendo gli eventuali sviluppi terapeutici delle indagini in corso rispetto a questa concezione integrata della malattia depressiva.