• sicurezza
• efficacia
• paziente anziano
• tumore pancreas
• gemcitabina
• nab-paclitaxel
• chemioterapia

Il carcinoma pancreatico rappresenta la quarta causa di morte per neoplasia e presto diverrà il secondo tumore per mortalità cancro correlata. La sopravvivenza mediana a 5 anni associata a questo tumore è pari al 5% ed è di circa il 3% a 10 anni. L’età mediana alla diagnosi è di circa 71 anni, e il tumore del pancreas colpisce prevalentemente nella sesta e settima decade. Nella malattia metastatica il trattamento di prima scelta è rappresentato dalla chemioterapia nei pazienti in condizioni generali conservate. La Gemcitabina in monoterapia ha dimostrato per prima un miglioramento, sebbene limitato, dell’outcome dei pazienti metastatici rispetto alla terapia di supporto esclusiva. Successivamente sono stati studiati regimi di combinazione per cercare di ottenere risultati migliori in termini di sopravvivenza e beneficio clinico. Tra questi, lo studio di fase 3 randomizzato PRODIGE4/ACCORD11 ha confrontato l’efficacia del trattamento con un regime a 3 farmaci chemioterapici detto FOLFIRINOX (Acido Folinico/Fluorouracile, Oxaliplatino e Irinotecan) rispetto alla Gemcitabina, ed ha dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza globale (OS) e di sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) per FOLFIRINOX, benchè con una maggior tossicità, soprattutto ematologica e gastroenterica. Successivamente nello stesso setting di pazienti è stata anche valutata l’attività di un altro trattamento di combinazione di Gemcitabina più Nab-paclitaxel (GemNab) nello studio di fase 3 randomizzato MPACT. Anche la combinazione GemNab ha dimostrato di migliorare rispetto alla sola Gemcitabina sia la OS che la PFS con minori tossicità gastroenteriche ma tossicità midollare e neurologica comparabili rispetto al regime FOLFIRINOX. Ad oggi, FOLFIRINOX e GemNab, rappresentano i regimi di trattamento di prima linea di scelta nei pazienti con carcinoma pancreatico metastatico, mentre la monoterapia con Gemcitabina viene presa in considerazione in pazienti con scarso performance status. Gli studi che hanno portato all’attuale standard di trattamento hanno arruolato i pazienti indipendentemente dalla fascia di età e la categoria di pazienti anziani è sottorappresentata. Considerando il numero in progressivo aumento di pazienti anziani colpiti da tumore del pancreas, nel lavoro di tesi ci siamo focalizzati proprio su questa categoria di pazienti anziani, definiti come pazienti con età maggiore o uguale a 65 anni affetti da carcinoma del pancreas metastatico. L’obiettivo primario del lavoro era quello di dimostrare la validità in efficacia e sicurezza del trattamento combinato con GemNab in questa popolazione specifica.
Si tratta di uno studio osservazionale retrospettivo multicentrico, effettuato in 4 istituti italiani (Pisa, Modena, Meldola, Roma TorVergata) che ha valutato un gruppo di 156 pazienti con età ≥ 65 anni, che sono stati suddivisi in due gruppi in base all’età. Il primo gruppo includeva pazienti con età 65-70 anni (65 pazienti) e il secondo quelli con età ≥ 70 anni (91 pazienti). Questi pazienti erano stati trattati con dosaggi standard di GemNab come “full dose” o iniziando a dosi ridotte secondo scheda tecnica (definite come R1 o R2) a scelta del clinico. La dose totale o “full dose” consiste in 125 mg/m2 di Nab-paclitaxel e 1000 mg/m2 di Gemcitabina somministrati per via endovenosa (30 minuti ciascuno) nei giorni 1, 8, 15 ogni 28 giorni, la prima riduzione di dose R1 in 100 mg/m2 di Nab-paclitaxel e 800 mg/m2 di Gemcitabina, la seconda riduzione di dose R2 in 75 mg/m2 di Nab-paclitaxel e 600 mg/m2 di Gemcitabina. In modo retrospettivo sono state valutate sia le caratteristiche della malattia del paziente (trattamento chirurgico o chemioterapia adiuvante già precedentemente effettuata, numero di metastasi, localizzazione delle metastasi, valore del Ca 19.9), sia lo stato funzionale del paziente (ECOG performance status, con le possibili comorbidità cardiovascolari, metaboliche e neuropsichiatriche presentate dal paziente, considerando anche l’indice di comorbidità di Charlson). La nostra analisi si è posta come obiettivo quello di andare a studiare questi due gruppi di pazienti in relazione alle differenze di efficacia e di sicurezza del trattamento con GemNab. Abbiamo valutato l’efficacia e l’attività del trattamento nei due gruppi di studio in base alla sopravvivenza libera da malattia, la sopravvivenza globale ed il tasso di risposta (RR), valutato come percentuale di pazienti che ottenevano una risposta parziale o completa alla terapia. La sicurezza del trattamento con GemNab invece, è stata analizzata considerando le tossicità evidenziate nei pazienti, sia quelle ematologiche (neutropenia, anemia, trombocitopenia, neutropenia febbrile) che non ematologiche (neurotossicità, nausea, vomito, diarrea, mucositi, tossicità cutanea), sia nei gradi più bassi che nei gradi G3-G4, utilizzando la scala Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE). Le tossicità riscontrate sono state osservate in base alla suddivisione nei due gruppi di età, ma anche rispetto ai dosaggi iniziali del trattamento “full dose” o R1/R2. In relazione alla dose di trattamento abbiamo anche valutato quale sia stata l’intensità di dose (DI), definita come dose di farmaco erogata per unità di tempo ed espressa in mg/m2 a settimana, la DI relativa (RDI), cioè la proporzione della dose cumulativa somministrata rispetto alla dose cumulativa prevista (entrambe espresse in mg) ed i valori mediani DI sono stati utilizzati per definire un punteggio combinato di intensità di dose (CDI): quando il valore di intensità di dose sia della Gemcitabina che del Nab-paclitaxel si presentava superiore ai loro valori mediani il CDI veniva definito come CDIhigh altrimenti parlavamo di CDIlow. L’età mediana dei pazienti arruolati è stata di 71 anni (range 65-87). Il profilo di tossicità è stato simile tra gruppo 1 e gruppo 2, ad eccezione per l’anemia di ogni grado (92.1% vs 78.7% rispettivamente, p= 0.04) e per la neurotossicità di ogni grado (61.9% vs 40.4%, p=0.02), che hanno avuto un’incidenza maggiore nel gruppo 1, in relazione a una maggiore intensità di dose di Nab-paclitaxel somministrata ai pazienti più giovani (RDI Nab-paclitaxel 92.5% per il gruppo 1 e 83.3% nel gruppo 2, p=0.04), mentre la RDI della Gemcitabina non ha differito in modo statisticamente significativo tra i due gruppi (93.3% e 90.7% rispettivamente nel gruppo 1 e 2, p>0.05). La percentuale di riduzione di dose di Gemcitabina è stata del 32,3% nel gruppo 1 e del 39,6% per i pazienti del gruppo 2, mentre la riduzione di dose per il Nab-paclitaxel è stata del 36,9% e del 49,4% rispettivamente per il gruppo 1 e il gruppo 2. I tassi di sospensione della chemioterapia (gruppo 1 vs. 2: 27% vs. 22,5%; p=0,06) e di ospedalizzazione a causa della tossicità o di eventi avversi gravi (gruppo 1 vs. gruppo 2: 11,3% vs. 14,6%; p=0,73) sono stati simili nei due gruppi d’età considerati. Ad un follow up mediano di 26,5 mesi, la OS e la PFS non hanno differito in modo significativo tra i due gruppi, infatti nei pazienti con età compresa tra i 65 e i 70 anni, la PFS mediana è stata di 6,9 mesi, mentre quella dei pazienti con età ≥ 70 anni è stata di 6,1 mesi (p=0,41). La OS mediana nei gruppi 1 e 2 è stata rispettivamente di 10,8 mesi e di 10,9 mesi (p=0,99). Sul totale dei 156 pazienti, 117 (75%) hanno iniziato il trattamento a dosaggio FD mentre 24 (15,4%) con dosaggio R1 e 15 pazienti (9,6%) con dosaggio R2.
La scelta di iniziare il trattamento a dosi diverse non era correlata in modo significativo a nessuna caratteristica basale (ECOG performance status, chirurgia sul tumore primitivo e terapia adiuvante precedente, localizzazione e numero di metastasi, comorbidità, indice di comorbidità di Charlson e valore mediano del Ca 19.9). Le tossicità non differivano in modo significativo né in base ad aver iniziato il trattamento con dose totale “full dose” o con riduzione di dose R1/R2. Conducendo un’analisi esplorativa dei fattori prognostici nell’intera popolazione, all’analisi univariata solo i livelli di Ca 19.9 sono risultati significativamente associati alla (PFS) (p<0,01), mentre sono risultati prognosticamente favorevoli per OS un ECOG performance status conservato (ECOG PS 0) (p<0,01), livelli di Ca 19.9 inferiori al valore mediano (p<0,01) e una dose iniziale di chemioterapia ridotta R2. All’analisi multivariata, però, non tutti questi dati sono stati confermati e solo il Ca 19.9 ha mantenuto un valore prognostico indipendente per la OS (p<0,01).
Il nostro studio inoltre ha analizzato approfonditamente un sottogruppo di 25 pazienti con età maggiore di 75 anni, che hanno avuto risultati in termini di efficacia e tolleranza sostanzialmente sovrapponibili a quelli dei pazienti più giovani, portando anche in questo caso a pensare che in questi pazienti, previa attenta valutazione geriatrica, sia possibile attuare questo trattamento. Inoltre, è stata anche valutata in una coorte parallela di 39 pazienti con età maggiore ai 65 anni la validità del trattamento con FOLFIRINOX, ma se per coloro che avevano un’età inferiore ai 75 anni questa è stata un’analisi che ha portato a risultati proficui per questo regime chemioterapico, ci sono stati limiti nella valutazione nei pazienti over 75, che non erano rappresentati nella nostra casistica.
In conclusione, questa nostra analisi ha valutato come il trattamento chemioterapico di combinazione sia un regime fattibile nel paziente anziano che deve essere accuratamente valutato in termini di performance status, funzionalità d’organo e comorbidità, cercando di prevedere un’adeguata valutazione geriatrica al basale e durante il trattamento. Il fatto che nei pazienti con più di 70 anni si sia registrata un’intensità di dose minore di Nab-paclitaxel e outcome di PFS e OS sovrapponibili ai più giovani portano a ritenere che anche i pazienti più anziani potrebbero essere trattati con un adeguato aggiustamento della dose di GemNab senza apparentemente compromettere l'efficacia della combinazione.