• PDAC
• Pancreatic cancer
• Long non-coding RNA
• Linc-SNP
• SNP
• Susceptibility loci

Il cancro al pancreas è la quinta causa di morte per tumore in Europa, con un tasso di sopravvivenza del 6% dopo cinque anni dalla diagnosi. La forma più comune della malattia è l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC), che si sviluppa nella porzione esocrina dell’organo. I pazienti, essendo il cancro al pancreas una malattia asintomatica o caratterizzata dalla presenza di sintomi non specifici come nausea, perdita di appetito, dolore addominale, arrivano, molto spesso, alla diagnosi in una fase ormai tardiva della malattia. L’unica cura funzionante, al contrario di altri tumori, è l’asportazione tramite operazione chirurgica, mentre la chemioterapia risulta poco efficace. Non esistendo tecniche diagnostiche per la fase precoce e cure efficaci, un modo per poter diminuire la mortalità di questa malattia è trovare dei marcatori di rischio biologici che permettano una diagnosi tempestiva o la stratificazione della popolazione in base al rischio. Una possibile strategia è l’individuazione di loci genetici di suscettibilità. Tra questi, i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) possono giocare un ruolo chiave nello sviluppo della malattia. Infatti, sei genome wide association studies (GWAS) hanno identificato 36 SNP comuni associati con il rischio di sviluppare il cancro al pancreas. Studi sulle famiglie o con metodi di Next Generation Sequencing (NGS) hanno identificato, invece, mutazioni rare ad alta penetranza nel 5-10% dei PDAC. I GWAS sia sul PDAC che su altri caratteri umani hanno evidenziato il fatto che una parte di queste associazioni sono dovute a polimorfismi situati in aree del genoma che codificano per non-coding RNA. Lo scopo di questo studio è quello di identificare nuovi loci di suscettibilità per il PDAC all’interno dei non coding-RNA, in particolare dei miRNA e dei long non-coding RNA. I primi, di circa 20 nucleotidi, nascono come lunghi trascritti, che grazie a processi di maturazione sia all’interno che all’esterno del nucleo, vengono processati per diventare miRNA maturi, mentre i secondi, lunghi circa 200 nucleotidi, subendo processi di splicing come i geni, vanno a regolare molti processi nella vita del trascritto tra cui la trascrizione e il decadimento. La prima fase di questo lavoro è consistita dall’identificazione dei polimorfismi presenti nei long non-coding RNA, (lincSNP).
È stato possibile, per i linc-SNP, avere le informazioni da LncRNASNP (http://bioinfo.life.hust.edu.cn/lncRNASNP), un database che contiene sia tutti i long non-coding RNA (141353) scoperti nel genoma umano sia gli SNP presenti su di essi. Utilizzando questo tool abbiamo identificato 10205295 SNP, di cui 417632 con una frequenza dell’allele minore (MAF) maggiore di 0.01. Una volta ottenuta la lista dei polimorfismi, la loro possibile associazione con il PDAC, è stata valutata in 14270 individui (7207 casi e 7063 controlli) appartenenti a due consorzi americani il Pancreatic Cancer Cohort Consortium (PanScan) ed il Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4), attraverso il software Plink, con una regressione logistica aggiustata per sesso, età e 8 delle migliori componenti principali.
I risultati più significativi sono rappresentati dai polimorfismi rs7663891 (8.73x10-5 e OR 0.9016), rs6931760 (3.43x10-5 e OR 0.8989), rs7046076 (9.73x10-7 e OR 1.132), rs6489786 (5.84x10-5e OR 1.105) e rs73335863 (5.84x10-5 e OR 1.267). Questi 5 polimorfismi sono stati ulteriormente validati nella fase di replicazione. Questa fase consiste in un de nevo genotyping condotto in 6275 individui reclutati nel contesto di Pancreatic Disease Research (PANDoRA) Consortium.
L’allele T del polimorfismo rs7046076 è risultato associato con un incremento del rischio di sviluppare il cancro al pancreas con OR= 1.13 C.I. 95% 1.09-1.18 e Pvalue=0.003 nella popolazione di PANDoRA e con OR 1.13 C.I. 95% 1.09-1.18 e Pvalue of 1.28 x 10-8 nella meta-analisi delle due fasi.