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Tesi etd-01092019-161422


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
MARGHERITI, FRANCESCO
URN
etd-01092019-161422
Title
Sintesi di nuovi inibitori duali AurA/PDK1 e screening preliminare su linee cellulari di linfoma
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof.ssa Rapposelli, Simona
relatore Dott.ssa Sestito, Simona
correlatore Gaudio, Eugenio
Parole chiave
  • LINFOMA
  • AURORA-A
  • PDK1
  • INIBITORI DUALI
Data inizio appello
30/01/2019;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
30/01/2022
Riassunto analitico
Le neoplasie ematologiche rappresentano circa il 10% di tutti i tumori di nuova diagnosi. Negli ultimi decenni lo sviluppo di nuovi agenti chemioterapici ha migliorato significativamente i tassi di sopravvivenza nei pazienti affetti da questo tipo di tumori, come leucemia, linfoma e mieloma multiplo (MM). Le terapie più utilizzate possono essere classificate in inibitori della tirosina chinasi (TKI), inibitori del proteosoma e farmaci immunomodulatori. Nonostante i progressi ottenuti con l’utilizzo di queste terapie, mirate verso un target chiave nella progressione della patologia, l’insorgenza di meccanismi di resistenza primari o acquisiti, nonché la tossicità, rimangono questioni problematiche in molti pazienti, indicando la necessità di proseguire nella ricerca di nuovi agenti antitumorali.12 Le chinasi appartenenti alla famiglia Aurora svolgono ruoli rilevanti nel processo mitotico: in particolare garantiscono un'accurata segregazione e un corretto allineamento dei cromosomi, regolano la citochinesi durante il ciclo cellulare, mantenendo l'integrità genetica. 3 Data l’importanza di questi meccanismi nel processo oncogenico, tali enzimi sono stati evidenziati come potenziali target antitumorali. E’ nota ormai da tempo la correlazione tra diversi tumori solidi ed una iper-espressione dell’enzima Aurora A; al contrario la potenziale correlazione dell’iper-espressione di questa chinasi con neoplasie ematologiche è ancora scarsamente investigata. Recenti studi hanno però dimostrato una iper-espressione di Aurora A in diverse linee di linfoma, indicandolo quindi come un possibile target antitumorale anche per i tumori del sangue come leucemia mieloide acuta (LMA) e linfomi.4 Oltre alla chinasi AuroraA, il pathway PI3K/PDK1/Akt costituisce uno dei sistemi di segnalazione cellulare più studiati. Numerosi studi hanno dimostrato che questa via di segnalazione è una delle vie più frequentemente alterate nel cancro umano e ricopre un ruolo fondamentale nello sviluppo e nella progressione del tumore. All’interno di questo pathway, la chinasi PI3K e il suo prodotto lipidico fosfatidilinositolo-3,4,5-trisphosphate (PIP3) hanno dimostrato di attivare numerose proteine di segnalazione a valle, tra le quali la chinasi PDK1 (1.3-fosfoinositide-dipendente) gioca un ruolo cruciale nella tumorigenesi e nel processo di metastatizzazione.5
Su queste basi, una molecola ad azione duale, capace di inibire in modo bilanciato le chinasi PDK1 e AURORA potrebbe rappresentare un potenziale agente anticancro non solo per i tumori solidi, ma anche per le neoplasie ematologiche come i linfomi.
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