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Nel fegato, principale organo deputato alla purificazione ed immagazzinamento dei lipidi, possono svilupparsi diverse patologie; le più importanti, per complessità e difficoltà di trattamento, sono la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e la steatoepatite non alcolica (NASH). Ad oggi, l’incidenza mondiale del NAFLD è infatti pari al 24%-25% e sarà nei prossimi anni la causa principale della progressione verso cirrosi ed epatocarcinoma.
Tra le varie strategie terapeutiche proposte, l’impiego degli ormoni tiroidei (THs) è stato considerato come uno dei più promettenti. I potenti effetti catabolici di tali ormoni sono infatti noti da più di un secolo. In particolare, l’ormone tiroxina (T4) e soprattutto il suo metabolita triiodotironina (T3) sono coinvolti nella regolazione dei processi metabolici di lipolisi e lipogenesi, la cui alterazione comporta un eccessivo accumulo lipidico intraepatocitario con i conseguenti problemi associati. Inoltre, numerosi disturbi al fegato, tra cui NAFLD e l’epatocarcinoma, sono stati associati ad alterazioni della via di segnalazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide e al conseguente squilibrio degli ormoni tiroidei. Infine, T3 riveste un ruolo chiave nella regolazione di processi cellulari quali l’autofagia, fondamentale per il metabolismo e la sopravvivenza cellulare, e la proliferazione cellulare epatica, o epatomitogenesi.
La maggior parte degli effetti di T3 è mediata dai recettori nucleari degli ormoni tiroidei (TRs). Tali recettori esistono in due forme: α e β. Entrambe le isoforme legano l’ormone tiroideo con un’affinità simile e sono largamente distribuite nell’organismo; mentre l’isoforma α è predominante nel tessuto cardiaco (50-70% dei TRs), l’isoforma β è prevalentemente espressa a livello epatico (80% dei TRs). Dati raccolti su topi knockout per i TR suggeriscono che il recettore TRα medi gli effetti sul cuore (ipertrofismo cardiaco ed effetto cronotropo positivo), mentre la β sia importante nel modulare l’abbassamento del colesterolo e l’azione TSH-inibitrice di T3.
Gli effetti benefici associati al trattamento con T3 sono tuttavia controbilanciati da gravi effetti dannosi a livello dei sistemi cardiaco, muscolare e scheletrico. La somministrazione di T3 può infatti indurre tireotossicosi caratterizzata da tachicardia, aritmia, deperimento muscolare, nonché da una ridotta mineralizzazione ossea e alterazione dello sviluppo del sistema nervoso centrale.
Poiché gli effetti indesiderati precedentemente elencati ostacolano il potenziale impiego terapeutico di T3, negli ultimi anni la ricerca si è rivolta allo sviluppo di nuovi analoghi strutturali di tale ormone. Inoltre, partendo dall’osservazione che la maggior parte degli effetti terapeutici di T3 nel fegato sono mediati dall'attivazione del TRβ e che l'attivazione del TRα nei tessuti extraepatici comporta una compromissione della funzione cardiovascolare, sono stati sviluppati nuovi tiromimetici capaci di modulare selettivamente l’isoforma β.
Su queste basi nella tesi di laurea sono stati sviluppati e sintetizzati nuovi tiromimetici altamente selettivi per il TRβ