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Thesis etd-01082024-114104


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
GASPERINI, CHIARA
URN
etd-01082024-114104
Thesis title
Sviluppo e sintesi di analoghi della floretina per il trattamento del diabete
Department
FARMACIA
Course of study
FARMACIA
Supervisors
relatore Prof.ssa Taliani, Sabrina
relatore Dott.ssa Baglini, Emma
Keywords
  • Diabete mellito
  • T1DM
  • T2DM
  • Floretina
  • Florizina
  • SGLT2
  • Flavonoidi
Graduation session start date
24/01/2024
Availability
Withheld
Release date
24/01/2094
Summary
Il diabete mellito (DM) è una malattia metabolica che comporta livelli elevati di glucosio nel sangue. I principali sottotipi del DM sono il diabete mellito di tipo 1 (T1DM) e diabete mellito di tipo 2 (T2DM), i quali derivano da un'alterata secrezione (T1DM) e/o azione dell'insulina (T2DM).
Il T1DM risulta essere una malattia autoimmune che provoca la distruzione delle cellule beta pancreatiche, ovvero le cellule produttrici di insulina; al contrario il T2DM comporta uno squilibrio tra i livelli ematici di insulina e la sensibilità all’insulina da parte dei vari organi, determinando così un deficit funzionale di tale ormone.
Tra i farmaci utilizzati nella cura del T2DM emergono gli agonisti del recettore del peptide-1 glucagone-simile (GLP-I) e gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2). In particolare, gli inibitori del SGLT2 costituiscono una nuova classe di agenti ipoglicemizzanti orali (OHA). Tali molecole sono state sviluppate a seguito della scoperta della florizina, un prodotto naturale con attività inibitoria verso SGLT, estratto per la prima volta dalla corteccia del melo.
Poiché dopo somministrazione orale la florizina subisce un metabolismo da parte dell'enzima lattasi idrolasi a floretina e glucosio, le attività biologiche della florizina potrebbero essere riconducibili all’azione dell'aglicone floretina.
La floretina è un flavonoide della classe dei calconi diidrogeno, presente in abbondanza nelle mele e nelle fragole. Tale molecola risulta essere capace di modulare molteplici vie di segnalazione e meccanismi molecolari e quindi in grado di esibire interessanti proprietà terapeutiche nei confronti di numerose malattie, comprese le complicanze associate al diabete quali cardiomiopatia, ipertensione, depressione, compromissione della memoria, ritardata guarigione delle ferite e neuropatia periferica.
Nonostante la floretina rappresenti un’interessante strategia terapeutica nel trattamento del T2DM, sono state riscontrate criticità nella sua somministrazione orale data la sua bassa biodisponibilità, che si traduce quindi in uno scarso assorbimento sistemico.
Questo progetto di ricerca ha previsto quindi la sintesi di nuovi analoghi della floretina in grado di mostrare un’attività antidiabetica associata ad una migliore farmacocinetica. In particolare, i derivati sviluppati sono stati progettati secondo un classico approccio di medicinal chemistry di irrigidimento strutturale, introducendo lo scaffold indolico, conosciuto come “privileged scaffold” per la drug discovery. Inoltre, 3 dei nuovi derivati sviluppati possiedono in posizione 3 dell’indolo la funzione gliossilammidica, altra moiety ampiamente utilizzata in medicinal chemistry, in quanto bioisostere di anelli eterociclici.
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