• sistema endocannabinoide
• 2-AG
• MAGL
• inibitori
• benzoilpiperidina
• sintesi

La monoacilglicerolo lipasi (MAGL) è una serina idrolasi citosolica espressa prevalentemente nel cervello, nel tessuto adiposo e nel fegato. Rappresenta il principale enzima coinvolto nel metabolismo del 2-AG, un neurotrasmettitore del sistema endocannabinoide (ECS), che è responsabile di molti processi fisiologici come la regolazione cardiovascolare, il metabolismo energetico e la riproduzione. Il ruolo critico svolto dalla MAGL nella degradazione del 2-AG e degli altri monoacilgliceroli rende questo enzima un importante bersaglio farmacologico: studi recenti suggeriscono il possibile utilizzo di inibitori MAGL per il trattamento di condizioni patologiche come il cancro, l’infiammazione, il dolore cronico ed alcune malattie neurodegenerative. Tuttavia, l’utilizzo di inibitori irreversibili determina un’inattivazione cronica della MAGL, che può portare all’antagonismo funzionale dell’ECS, alla dipendenza fisica e alla desensibilizzazione del recettore dei cannabinoidi di tipo 1 (CB1R). Risulta perciò importante lo sviluppo di inibitori MAGL reversibili e selettivi che consentano un’applicazione terapeutica evitando il blocco cronico dell’enzima. Nel mio lavoro di tesi viene descritta la sintesi di due inibitori reversibili MAGL a struttura benzoilpiperidinica, ottenuti nel corso del processo di ottimizzazione di questi derivati, iniziato a partire dal composto CL6a. Inoltre, a livello esclusivamente teorico, sulla base dei dati reperibili in letteratura, è stato progettato un nuovo ed ipotetico inibitore MAGL reversibile.