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Tesi etd-06272007-181656


Tipo di tesi
Tesi di dottorato di ricerca
Autore
Antonioli, Luca
URN
etd-06272007-181656
Titolo
Modulazione farmacologica del sistema dell’adenosina nella fisiopatologia dell’infiammazione intestinale
Settore scientifico disciplinare
BIO/14
Corso di studi
FISIOPATOLOGIA MEDICA E FARMACOLOGIA
Commissione
Relatore Prof. Blandizzi, Corrado
Parole chiave
  • infiammazione
  • IBD
  • adenosina deaminasi
  • adenosina
  • recettori purinergici
Data inizio appello
30/03/2007;
Disponibilità
completa
Riassunto analitico
Le normali funzioni gastrointestinali, quali l’attività contrattile e secretiva, risultano alterate in pazienti affetti da malattie infiammatorie intestinali. L’adenosina è fisiologicamente coinvolta nella regolazione di numerosi processi a livello del tratto digerente, ma diverse evidenze sperimentali ne hanno ipotizzato anche un coinvolgimento nella fisiopatologia delle malattie infiammatorie intestinali. Sulla base di queste evidenze, le nostre ricerche sono state indirizzate alla caratterizzazione dell’espressione e del ruolo funzionale dei recettori dell’adenosina nel comparto neuromuscolare del colon umano e del ratto, e alla valutazione degli effetti dell’infiammazione intestinale sull’espressione e sulla funzione di questi recettori in un modello di colite sperimentale. Una parte del programma di ricerca è stata inoltre dedicata alla caratterizzazione dei possibili effetti antinfiammatori derivanti dal blocco dell’attività dell’adenosina deaminasi per mezzo di APP, un nuovo inibitore di questo enzima, in un modello di colite nel ratto. I risultati ottenuti da studi funzionali nel ratto hanno permesso di osservare che: a) la colite si associa ad un aumento dell’espressione dei recettori A2A, b) in presenza di infiammazione intestinale il potenziamento del controllo inibitore esercitato dal recettore A2A può essere attribuito a variazioni della sua espressione; c) il recettore A1 e A2B cooperano nella modulazione diretta del controllo colinergico dell’attività motoria del colon in condizioni normali; d) in presenza di infiammazione è soprattutto il recettore A2A a partecipare al controllo inibitore dell’attività motoria colica attraverso la stimolazione della via nitrergica. I risultati ottenuti nell’uomo sostengono il concetto che: a) l’adenosina partecipa alla regolazione dei circuiti neuromuscolari enterici deputati alla regolazione inibitrice delle risposte contrattili attraverso l’attivazione dei recettori A2A; b) l’attività del recettore A2A si esplica prevalentemente a livello neuronale attraverso la modulazione del sistema nitrergico.
Inoltre da una serie di esperimenti è emerso che il trattamento con APP è in grado di contrastare l’infiammazione intestinale con una potenza maggiore rispetto a EHNA (farmaco inibitore di adenosina deaminasi di riferimento), e che le differenze nell’attività anti-infiammatoria di questi farmaci riflettono le loro rispettive potenze nell’inibire in vitro l’attività dell’adenosina deaminasi. L’APP può quindi rappresentare un farmaco di riferimento per lo sviluppo di nuovi inibitori dell’adenosina deaminasi caratterizzati da buoni profili di potenza e selettività.
Nell’insieme, queste osservazioni possono costituire una base per l’interpretazione dei meccanismi tramite i quali il sistema dell’adenosina controlla le funzioni neuromotorie enteriche, sia in condizioni fisiologiche che in presenza di patologie infiammatorie intestinali. In particolare, i risultati ottenuti nel modello di colite sperimentale forniscono evidenze originali a sostegno dell’importanza di questo autacoide nella fisiopatologia delle disfunzioni motorie associate ai processi infiammatori enterici, e inoltre evidenziano che la modulazione farmacologica dei livelli di adenosina endogena può rappresentare un possibile bersaglio per lo sviluppo di nuovi farmaci ad attività anti-infiammatoria, utili per contrastare il processo flogistico, e per correggere i disturbi della motilità intestinale caratteristici delle malattie infiammatorie intestinali.
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