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Archivio digitale delle tesi discusse presso l'Università di Pisa

 

Tesi etd-03242018-162021


Tipo di tesi
Tesi di laurea magistrale LM5
Autore
AGOSTINI, LEONARDO
URN
etd-03242018-162021
Titolo
MiRNA come biomarcatori della malattia di Parkinson
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Prof.ssa Mazzoni, Maria Rosa
Parole chiave
  • microglia
  • PINK1
  • parkina
  • DJ-1
  • alfa-sinucleina
  • deep brain stimulation
  • levodopa
  • EOPD
Data inizio appello
18/04/2018;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Questa tesi ha come scopo quello di studiare l'impiego dei miRNA come indicatori di specifici stati patologici e in particolare della malattia di Parkinson (MP).
La MP è una patologia neurodegenerativa che altera il movimento, caratterizzata anche da molteplici fenomeni di tipo non motorio, che si trovano in uno stretto rapporto di correlazione con l'avanzare dell'età dei pazienti e con la sua progressione. Individuare una tecnica per diagnosticare la patologia in una fase iniziale è di vitale importanza, poiché consentirebbe di limitare la perdita neuronale che all'insorgenza della classica sintomatologia motoria coinvolge già la maggior parte dei neuroni dopaminergici nigrostriatali, compromettendo significativamente l'efficacia dei trattamenti farmacologici e il recupero funzionale dei soggetti parkinsoniani.
Nella diagnosi di MP il neurologo formula un'ipotesi diagnostica basandosi sulla storia clinica raccolta dal paziente e dai familiari e attraverso la valutazione dei sintomi e dei segni neurologici. Gli esami strumentali (PET, SPECT, risonanza magnetica nucleare) servono da supporto, talora indispensabile, alla diagnosi clinica ma non consentono in una fase precoce di differenziare tra MP e parkinsonismi atipici, forme similari, ma aggravate da una peggiore prognosi e una scarsa risposta alla terapia dopaminergica.
La L-DOPA rappresenta ad oggi il farmaco più efficace nel trattamento della MP ed è un amminoacido aromatico che il nostro organismo utilizza come intermedio nella sintesi di dopamina, la cui deplezione a livello della substantia nigra è responsabile dell'esordio del processo patologico. Tuttavia la comparsa di effetti collaterali, quali discinesie e fluttuazioni motorie, durante la terapia farmacologica protratta per lungo termine, può rendere necessario il ricorso a terapie alternative. Sono in corso numerosi studi con lo scopo di sviluppare tecniche di trapianto per il trattamento della MP, nella speranza di poter guarire il paziente, rallentare la patologia o quantomeno ridurre la dipendenza dai farmaci. Il ricorso a tecniche di neurochirurgia funzionale (DBS), seppur fortemente limitato dall'invasività della procedura e dal rischio operatorio e di sequele, può permettere il trattamento di pazienti parkinsoniani in cui la terapia medico-farmacologica non ha consentito un adeguato controllo della sintomatologia clinica. La scoperta di mutazioni nei geni responsabili dello sviluppo e della progressione della MP propone nuove ed affascinanti prospettive di future terapie geniche volte a migliorare la disabilità e la qualità di vita dei pazienti parkinsoniani.
I miRNA sono una classe di molecole di RNA a singolo filamento che funzionano da molecole guida nel processo di silenziamento genico post-trascrizionale attraverso l'appaiamento di basi con gli mRNA target che conduce alla degradazione del messaggero o alla repressione della traduzione. Numerose indagini hanno dimostrato come queste piccole molecole, precedentemente identificate in cellule e tessuti, siano presenti anche nei fluidi biologici extracellulari (plasma, siero, urine, saliva e liquido cerebrospinale). I miRNA circolanti sono particolarmente resistenti alla degradazione enzimatica e talvolta, strettamente correlati alla progressione della patologia, pertanto potrebbero rappresentare degli ideali biomarcatori diagnostici e prognostici per la MP.
Numerose tecniche strumentali possono essere impiegate allo scopo di quantificare i livelli di espressione dei miRNA, ma il sequenziamento di nuova generazione (NSG), la RT-qPCR e la tecnologia dei microarray rappresentano le metodiche principalmente sfruttate. Eventuali variazioni riscontrate, possono riflettere l'esistenza di fattori quali stress ossidativo, neuroinfiammazione, disfunzione mitocondriale e alterazione nei meccanismi di degradazione proteica che possono concorrere alla patogenesi della malattia. Tuttavia ad oggi, sebbene siano stati identificati numerosi miRNA la cui disregolazione sembra avere un ruolo nella patogenesi della MP, non è stato ancora individuato un panel di miRNA biomarcatori da poter utilizzare come test per supportare una diagnosi precoce di questa patologia neurodegenerativa.
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