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Tesi etd-11232017-101006


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM6
Author
CINACCHI, PAOLA
URN
etd-11232017-101006
Title
Valutazione dei possibili fattori predittivi di risposta al trattamento con Palbociclib tramite DNA tumorale circolante in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario metastatico HR positivo e HER-2 negativo
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Prof. Falcone, Alfredo
Parole chiave
  • Dna tumorale circolante
  • biopsia liquida
  • ormonopositivo
  • Palbociclib
  • KRAS
  • tumore mammario
Data inizio appello
12/12/2017;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Il carcinoma della mammella con recettori ormonali positivi (HR+) rappresenta il sottotipo più frequente, andando a costituire il 60-65% di tutte le neoplasie maligne della mammella.<br>Per più di 50 anni, il cardine del trattamento della malattia positiva ai recettori ormonali sono stati gli anti-estrogeni, che hanno come target la via di segnalazione del recettore degli estrogeni.<br>Tuttavia, alcuni tumori presentano una resistenza de-novo a questo approccio e ancora più tumori svilupperanno una resistenza durante il trattamento. <br><br>Recentemente è stata introdotta nella pratica clinica una molecola, il Palbociclib, che fa parte della classe degli inibitori delle chinasi ciclino-dipendenti (CDK 4/6). <br>Studi preclinici hanno dimostrato la sua capacità di inibire preferenzialmente la crescita delle cellule tumorali HR+, agendo in sinergia con gli agenti anti-estrogenici, e la sua capacità di invertire la resistenza ormonale.<br>Negli studi clinici (PALOMA-1, PALOMA-2 e PALOMA-3) è stata dimostrata l’efficacia del Palbociclib in combinazione con gli anti-estrogeni, sia in prima linea di terapia sia nelle linee avanzate di trattamento, determinando un aumento significativo della PFS in pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-.<br><br>È auspicabile tuttavia che questi risultati ottenuti negli studi registrativi vengano confermati nella popolazione non selezionata attraverso studi osservazionali di “real-life”; inoltre non sono ancora disponibili dei biomarcatori specifici in grado di monitorare la risposta a questo trattamento sistemico o per indicarne precocemente lo sviluppo di resistenza acquisita, che sarebbero di fondamentale importanza sia per una maggiore comprensione del meccanismo d’azione di questa nuova classe di farmaci, sia per un’accurata selezione del paziente. <br>Grazie allo sviluppo delle nuove metodiche di analisi del DNA tumorale circolante però si stanno aprendo delle nuove prospettive per correlare in maniera molto meno invasiva, grazie alla biopsia liquida, la risposta clinica al trattamento terapeutico anti-tumorale con l’analisi dei biomarcatori circolanti. <br><br>In questa ottica, il presente studio clinico-traslazionale si pone come obiettivo di valutare l’attività, l’efficacia e la tollerabilità del Palbociclib in un setting “real-life” di trattamento, cosi come anche di individuare possibili biomarcatori predittivi di risposta ed efficacia mediante l’analisi del DNA tumorale circolante e RNA esosomiale.<br><br>Sono stati esaminati 46 pazienti con diagnosi di carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- in trattamento con Palbociclib, suddivisi in due coorti in base al farmaco in combinazione con il Palbociclib: i pazienti in trattamento con Palbociclib più un Inibitore dell’Aromatasi appartenevano alla coorte 1 (N=14), mentre i pazienti in trattamento con Palbociclib più Fulvestrant facevano parte della coorte 2 (N=32). <br><br>Sono stati raccolti 50 campioni di sangue periferico per la valutazione dello stato mutazionale di KRAS, come potenziale biomarcatore predittivo di risposta al trattamento. La raccolta dei campioni è avvenuta al basale, cioè prima dell’inizio della terapia con Palbociclib e poi ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia.<br><br>I risultati riportati dal presente studio comprendono quindi sia dei risultati clinici che dei risultati di laboratorio. <br>Per quanto riguarda i risultati clinici, il tasso di risposta obiettiva (ORR) e il tasso del beneficio clinico (BCR) risultano rispettivamente del 13% e dell’82% su 23 pazienti della popolazione totale in studio valutabili in un dato momento durante il follow-up. 4 pazienti (17%) invece sono andati incontro a progressione di malattia, tutti appartenenti alla coorte 2.<br>L’evento avverso più frequente nella popolazione totale in studio è stato la neutropenia (84,5%); nel 63% dei casi si trattava di una neutropenia di grado elevato (rispettivamente nel 64% dei pazienti della coorte 1 e nel 62,5% dei soggetti della coorte 2), analogamente a quanto riportato in letteratura. Altri eventi avversi comuni sono stati la piastrinopenia (37% di ogni grado), l’anemia (32%) e la fatigue (53%). La nausea (13%) e la diarrea (13%) si sono presentati soltanto in una piccola quota di pazienti e di basso grado, a differenza degli studi clinici dove questi eventi avversi erano più rappresentati. Tuttavia nessuno ha sviluppato una neutropenia febbrile e solamente una paziente è andata incontro ad un evento avverso grave, quale la trombosi della vena cava. <br><br>Dalla valutazione dello stato mutazionale di KRAS tramite il DNA circolante tumorale su questi campioni di sangue periferico è emerso che 18 pazienti (60%) in totale presentavano la mutazione di KRAS, 13 pazienti (43%) già al prelievo basale, mentre gli altri 5 hanno sviluppato la mutazione di KRAS al secondo prelievo. <br>Correlando questi risultati con la migliore risposta clinica presentata dai pazienti, è stato dimostrato che nei pazienti con risposta parziale o stabilità di malattia KRAS era wild-type (mediana di 0 copie/ml), mentre nei 4 pazienti in progressione KRAS era mutato con una mediana di 45 copie/ml.<br>Inoltre lo stato mutazionale di KRAS è stato messo in relazione con il burden tumorale, in particolare con il numero dei siti metastatici in questi pazienti, ed è stato visto che nei pazienti con un solo sito metastatico KRAS era wild-type, mentre all’aumentare del numero dei siti di malattia, KRAS mutava con un numero di x copie/ml e 70 copie/ml rispettivamente per 2 e 4 siti metastatici.<br><br>In conclusione, i risultati clinici ottenuti confermano l’attività e la tollerabilità del Palbociclib anche in questo setting real-life di trattamento su una popolazione non selezionata. Inoltre la valutazione dello stato mutazionale di KRAS come possibile biomarcatore predittivo di risposta al trattamento ha fornito uno spunto interessante per continuare la ricerca in questo senso, anche grazie ad un approccio innovativo, basato sull’analisi del DNA tumorale circolante. <br><br>
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