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Tesi etd-11232017-095529


Thesis type
Tesi di laurea magistrale
Author
PECCI, VALERIA
URN
etd-11232017-095529
Title
Efficacia di UPARANT in un modello di Retinopatia Diabetica
Struttura
BIOLOGIA
Corso di studi
BIOLOGIA APPLICATA ALLA BIOMEDICINA
Supervisors
relatore Dott. Cammalleri, Maurizio
Parole chiave
  • Retinopatia Diabetica
  • elettroretinogramma
  • Streptozotocina
  • Barriera emato-retinica.
Data inizio appello
11/12/2017;
Consultabilità
Parziale
Data di rilascio
11/12/2020
Riassunto analitico
La retinopatia diabetica (DR) è tra le più comuni complicazioni del diabete di tipo 1 e 2 ed è oggigiorno considerata una delle malattie oculari più gravi e diffuse nel modo occidentale. Il decorso della DR è complesso e prevede sia alterazioni della componente nervosa sia di quella vascolare della retina. In particolare, è stato dimostrato che alti livelli di glucosio nel microambiente retinico determinano alterazioni metaboliche che inducono l’attivazione di diversi pathways molecolari coinvolti nella risposta infiammatoria, nella produzione di specie attive dell’ossigeno e nell’attivazione dell’apoptosi. Questo determina la comparsa di fenomeni degenerativi della componente nervosa della retina che progressivamente inducono alterazioni morfo-funzionali della vascolarizzazione retinica. Valutando quest’ultime, è possibile classificare due differenti fasi patologiche che si susseguono temporalmente nella progressione della malattia. La fase più precoce è definita “non proliferativa” (NPDR) e prevede alterazioni della barriera emato-retinica (BRB) che determinano la comparsa di emorragie, edemi ed aneurismi. La fase più tardiva è definita “fase proliferativa” (PDR) caratterizzata da neoangiogenesi. L’alterazione della funzionalità vascolare indotta dal diabete è strettamente legata all’incremento anomalo dei livelli intraoculari di VEGF. A tal proposito, differenti strategie terapeutiche prevedono l’inattivazione di questo fattore di crescita mediante l’iniezione intravitreale di anticorpi anti-VEGF o di “trappole” molecolari (VEGF traps). Nonostante la loro efficacia nel contrastare la DR, tali strategie mostrano diverse limitazioni legate alla modalità e alla frequenza di somministrazione che riducono l’efficacia del trattamento ed aumentano il rischio di complicazioni. Tali complicanze hanno portato a ricercare nuove molecole che possano interferire con l’attivazione dei meccanismi patologici indotti dall’iperglicemia.
In questi ultimi anni, è stato osservato che il sistema formato dall’attivatore del plasminogeno di tipo urochinasico (uPA) e dal suo recettore (uPAR) rappresentano un target attrattivo per lo studio della DR. Infatti, il coinvolgimento di questo sistema nella disfunzione della BRB indotta dal diabete è stato dimostrato sia utilizzando un peptide inibitore del sistema uPA/uPAR sia utilizzando animali knock-out per il gene uPAR.
Recentemente, è stato, inoltre, dimostrato che l’inibizione del sistema uPA/uPAR mediante la somministrazione sottocutanea di un tetrapeptide di nuova sintesi (UPARANT, 8 mg/Kg, per 5 giorni), in ratti diabetici, determina un recupero della risposta elettroretinografica (ERG) fino a 2 settimane.
Con il presente studio ci siamo proposti di valutare se una breve somministrazione di UPARANT (2 giorni), quando ancora l’ERG non è alterato è in grado di mantenere la funzionalità visiva per un periodo più lungo. Inoltre, abbiamo valutato gli effetti della somministrazione intravitreale di un anti-VEGF sia da solo sia in combinazione con UPARANT.
Per tale scopo sono stati utilizzati ratti in cui il diabete è stato indotto con un’iniezione intraperitoneale di Streptozotocina. La funzionalità visiva è stata valutata tramite elettroretinografia. I risultati confermano che il trattamento con UPARANT, 8 mg/Kg per 5 giorni, determina un recupero della funzione retinica. Lo stesso risultato è stato osservato dopo singola somministrazione intravitreale di anti-VEGF. Il miglioramento ottenuto da entrambi i trattamenti è stabile fino a 2 settimane. Inoltre, abbiamo osservato che un breve trattamento con UPARANT (8 mg/Kg per 2 giorni), quando ancora l’ERG è funzionale, determina il mantenimento della capacità visiva che va oltre le 2 settimane. Tale trattamento se effettuato a cadenza settimanale riesce a mantanere a lungo termine il recupero della funzione visiva. Questi risultati confermano che il sistema uPA/uPAR ricopre un ruolo cruciale nella DR e che la somministrazione sottocutanea di UPARANT è efficace nel recuperare i danni retinici indotti dal diabete.
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