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Tesi etd-11202019-174732


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM6
Author
VIGNANI, MARTINA
URN
etd-11202019-174732
Title
Effetto dei farmaci dopamino-agonisti e antagonisti sul rilascio di insulina: ruolo nel signaling delle beta-cellule
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Supervisors
relatore Prof. Scarselli, Marco
correlatore Prof.ssa Longoni, Bianca Maria
Parole chiave
  • antipsicotici
  • dopamina
  • dopamino-agonisti
  • beta-cellule
  • signaling
Data inizio appello
10/12/2019;
Consultabilità
Secretata d'ufficio
Data di rilascio
10/12/2089
Riassunto analitico
Il sistema dopaminergico rappresenta un complesso meccanismo di segnalazione neurotrasmettitoriale e ormonale che non coinvolge solo il sistema nervoso, ma influenza anche altri tessuti e organi periferici.
Le patologie che coinvolgono il sistema dopaminergico, come la malattia di Parkinson e alcuni disturbi psichiatrici, hanno forte impatto sulla qualità di vita dei pazienti, così come, viceversa, la manipolazione della dopamina attraverso agenti farmacologici risulta avere diversi effetti avversi neurologici, comportamentali e metabolici.
Antipsicotici e farmaci dopamino-agonisti agiscono con effetti diametralmente opposti su questo complesso sistema, andando da una parte ad inibire l’attività dopaminergica e dall’altra stimolando un corretto tono dopaminergico.

La terapia con antipsicotici, soprattutto quelli di seconda generazione, è gravata da notevoli effetti avversi di tipo metabolico, le cui cause non sono state ancora organicamente spiegate. La prevalenza di diabete di tipo 2 tra i pazienti in trattamento si aggira intorno al 15%; l’aumento di peso, l’iperinsulinemia, i disturbi del metabolismo lipidico e l’aumento di massa grassa rappresentano altri eventi avversi comuni in questi pazienti. Dall’altra parte il trattamento con L-DOPA è associato ad aumentato rischio di intolleranza glucidica, mentre i dopamino-agonisti come la bromocriptina sembrano essere protettivi, tanto che recentemente l’FDA ha introdotto questo farmaco come trattamento di seconda linea per DM2.
Quali siano i meccanismi recettoriali e molecolari in grado di produrre simili effetti è oggetto di questo lavoro, con particolare attenzione sul ruolo dei suddetti farmaci sull’increzione insulinica da parte delle β-cellule.

Sul pancreas endocrino la dopamina sembra esercitare un effetto diretto ed infatti le cellule β esprimono recettori D2. Abbiamo quindi valutato l’effetto di farmaci dopamino-agonisti e antagonisti sulla secrezione di insulina glucosio dipendente (GSIS) in colture cellulari di insulinoma di ratto (INS-1E), per confermare il ruolo inibitorio della dopamina sul rilascio insulinico.
I meccanismi molecolari responsabili di questo processo potrebbero coinvolgere effettori primari e secondari a valle dei recettori dopaminergici associati a proteine G (GPCR) espressi dalle islet cells. Tra questi, ci siamo soffermati su β-arrestina, una kinasi implicata ubiquitariamente in processi di desensibilizzazione recettoriale e, più recentemente, di segnalazione a valle dei GPCR. Il suo ruolo nel regolare secondi messaggeri a livello delle β-cellule può essere ragionevolmente implicato nella modificazione di risposte cellulari specifiche a valle di recettori metabotropici a sette eliche transmembrana (7TMRs), in alternativa alla classica via G-dipendente (secondo il concetto del biased agonism).
Per valutare l’effetto di β-arrestina ci siamo avvalsi di sistemi di silenziamento trascrizionale Small Interference RNA (siRNA), con l’obiettivo di elucidare il ruolo di questa via alternativa sul rilascio insulinico.
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