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Tesi etd-11122015-153949


Thesis type
Tesi di dottorato di ricerca
Author
SCABIA, GAIA
URN
etd-11122015-153949
Title
Effetti della fluoxetina sui meccanismi che controllano il bilancio energetico
Settore scientifico disciplinare
MED/13
Corso di studi
NEUROSCIENZE E SCIENZE ENDOCRINOMETABOLICHE
Commissione
tutor Dott.ssa Maffei, Margherita
correlatore Prof. Santini, Ferruccio
Parole chiave
  • obesità
  • leptina
  • leptino-sensibilità
  • omeostasi energetica
  • fluoxetina
  • plasticità sinaptica
  • nucleo arcuato
  • comportamento alimentare
  • obesity
  • leptin
  • leptin sensitivity
  • energy homeostasis
  • BDNF
  • fluoxetine
  • synaptic plasticity
  • arcuate nucleus
  • eating behavior
Data inizio appello
24/11/2015;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
24/11/2018
Riassunto analitico
Introduzione: La leptina è un ormone secreto dal tessuto adiposo bianco (White Adipose Tissue, WAT) che informa il cervello circa lo stato delle riserve energetiche a lungo termine. La leptina si lega al suo recettore, ObRb, presente a livello di due distinte classi di neuroni ipotalamici, i neuroni NPY e POMC, situati a livello del nucleo arcuato (ARC). I neuroni NPY vengono depolarizzati dalla leptina e promuovono l’assunzione di cibo, mentre i neuroni POMC vengono depolarizzati dalla leptina e hanno un effetto opposto. Dopo la scoperta della leptina vennero fatti numerosi studi clinici per cercare di trattare i pazienti obesi con una terapia a base di questo ormone, ma i risultati furono scarsi. Infatti i pazienti obesi sono caratterizzati da livelli elevati di leptina plasmatica, accompagnati da uno stato di leptino-resistenza. In un nostro precedente lavoro abbiamo dimostrato che stimoli ambientali sono in grado di causare un aumento della sensibilità leptinica ipotalamica in topi giovani. La fluoxetina (FLX) è un inibitore della ricaptazione della serotonina, attualmente in uso per la terapia della depressione e studi recenti hanno dimostrato come questo farmaco abbia effetti plasticizzanti sul sistema nervoso centrale dei roditori in diverse aree cerebrali, tra cui corteccia visiva, ippocampo e midollo spinale. <br>Lo scopo di questo lavoro è, quindi, quello di sfruttare gli effetti plasticizzanti della FLX e valutarne gli effetti sul bilancio energetico, sulla plasticità sinaptica ipotalamica e sulla sensibilità leptinica.<br>Metodi: Abbiamo utilizzato topi adulti, sia magri che obesi a causa dell’assunzione di dieta grassa, e topi Ntrk2tm1Ddg/J, in cui la sostituzione di una fenilalanina con una alanina nel recettore per il BDNF, TrkB (anche noto come Ntrk2), fa sì che soltanto quando il topo viene trattato con composti quali 1NaPP1 il signaling del BDNF sia effettivamente bloccato. Questi topi sono stati trattati con FLX disciolta nell’acqua da bere per un periodo di 3 settimane e durante questo periodo sono stati misurati il peso corporeo e l’assunzione di cibo. E’ stata valutata la leptino-sensibilità sia misurando la risposta alla somministrazione di leptina esogena in termini di quantità di cibo ingerita, sia misurando il livello di fosforilazione di STAT3, il principale effettore di segnalazione intracellulare della leptina nell’ARC. La plasticità ipotalamica è stata valutata quantificando il rapporto tra stimolazione eccitatoria e inibitoria sui neuroni NPY e POMC dell’ARC.<br>Risultati: Negli animali sia magri che obesi trattati con FLX abbiamo osservato una riduzione significativa del peso corporeo e un aumento dell’attività motoria spontanea. Inoltre la FLX è in grado di provocare una maggiore risposta alla somministrazione di leptina esogena, a livello di soppressione dell’appetito e di attivazione della sua via di segnalazione nell’ARC, nei topi magri. I topi obesitrattati con FLX mantengono un certo grado di leptino-sensibilità a livello centrale, monitorata tramite la fosforilazione di STAT3 nell’ARC.Nei topi magri la FLX causa un incremento dell’espressione ipotalamica del BDNF che si accompagna al riarrangiamento della circuiteria sinaptica dell’ARC, con modifiche del rapporto tra stimolazione eccitatoria e inibitoria sui neuroni NPY e POMC. Quando la via di segnalazione del BDNF viene parzialmente disattivata trattando i topi Ntrk2tm1Ddg/J con il composto 1NaPP1, le azioni della FLX sulla perdita di peso corporeo, sull’attività motoria spontanea e sull’aumento della leptino-sensibilità vengono perse.<br>Conclusioni: I nostri risultati danno ulteriore conferma del fatto che la FLX sia in grado di influenzare l’omeostasi energetica attraverso l’aumento della spesa energetica; permettono inoltre di svelare un’azione della FLX sulla via di segnalazione della leptina nell’ipotalamo e dimostrano che queste azioni sono mediate dalla capacità della FLX di regolare positivamente l’espressione ipotalamica del BDNF.<br>
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