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Tesi etd-10262010-100254


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
FERRI, PATRIZIA
URN
etd-10262010-100254
Title
Valutazione dei potenziali effetti cardioprotettivi di modulatori del canale del potassio ATP sensibile mitocondriale e di agonisti selettivi del recettore β estrogenico in cardiomioblasti sottoposti ad insulto anossico
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
correlatore Dott.ssa Martelli, Alma
relatore Prof. Calderone, Vincenzo
Parole chiave
  • precondizionamento ischemico
Data inizio appello
17/11/2010;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Le cardiopatie ischemiche sono legate ad una parziale o totale occlusione delle arterie, dovuta ad eventi trombotici, alla formazione di placche aterosclerotiche o a fenomeni di vasospasmo coronarico che ostruiscono i vasi, limitando il flusso sanguigno e causando ischemia e conseguente morte cellulare. L’ipossia e gli squilibri metabolici, dovuti all’ischemia causano quindi cambiamenti biochimici, morfologici e funzionali nella cellula miocardica, come alterazioni del potenziale di membrana e della distribuzione degli ioni, swelling cellulare, disorganizzazione del citoscheletro (Collard and Gelmans, 2001). Inoltre la mancanza di ossigeno induce un rapido arresto della fosforilazione ossidativa mitocondriale e l’inibizione della sintesi di ATP, la principale fonte energetica cellulare. Diversi studi hanno evidenziato che un breve periodo di ischemia innesca un processo cardioprotettivo in grado di incrementare la resistenza miocardica in previsione di un successivo e più acuto attacco ischemico; questo meccanismo di auto-difesa è detto precondizionamento ischemico del miocardio (IPC) ed è caratterizzato da una riduzione delle aritmie post-ischemiche (Shiki et al., 1987), una diminuzione del metabolismo nella prima fase dell’ischemia (Murry et al., 1986), un incremento del recupero postischemico (Cave et al., 1992) ed una maggiore protezione dell’endotelio coronarico (Richard et al., 1994). Il meccanismo generale di questo processo prevede inizialmente il coinvolgimento di sostanze endogene “trigger”, le quali innescano una cascata di eventi che porta alla protezione della cellula. Molti agenti endogeni ed esogeni sono interessati nel processo di IPC; diversi mediatori endogeni classificati come agenti recettore-dipendenti sono capaci di innescare l’effetto cardioprotettivo attraverso l’interazione con specifici recettori accoppiati a proteine G. Il legame di questi agenti con i loro recettori innesca una successiva cascata proteolitica che porta all’attivazione di varie proteine, tra cui i canali del potassio ATP sensibili mitocondriali (mito-KATP). Il coinvolgimento di tali canali nell’ischemia è stato dimostrato attraverso l’uso di farmaci bloccanti, come la glibenclamide e il 5-idrossidecanoato (5-HD) (Ohnuma et al., 2002) e l’uso di agonisti detti KCOs “Potassium channel openers”. Gli attivatori esogeni presentano una pronunciata eterogeneità strutturale e appartengono a diverse classi chimiche, come benzopirani (cromakalim), cianoguanidine (pinacidil), tioformamidi (aprikalim), tiodiazine (diazossido) e piridilnitrati (nicorandil). Anche il solfuro di idrogeno (H2S), che sta emergendo quale modulatore gassoso endogeno, in grado di esplicare tutti gli effetti benefici tipici dell’NO sul sistema cardiovascolare, senza però costituire una fonte di metaboliti tossici, esercita la sua azione in modo complesso interagendo con diversi canali ionici ed in particolare i canali KATP. (Martelli et al., 2010). Recenti evidenze sperimentali suggeriscono inoltre che un ruolo diretto di effettore/mediatore diretto dell’IPC possa essere attribuito anche agli estrogeni, accanto alla loro capacità di modulare positivamente per via indiretta altri effettori/mediatori (Mendelsohn and Karas, 1999).<br>Sulla base di quanto detto, lo scopo di questo lavoro di tesi, è stato quello di valutare su un modello in vitro, utilizzando cardiomioblasti della linea cellulare H9c2 e riproducendo le condizioni dell’insulto anossico, nuovi modulatori del canale del potassio ATP sensibile mitocondriale (mito-KATP) e agonisti selettivi del recettore β estrogenico (ER-β). Tra i primi sono stati valutati, inizialmente, potenziali modulatori di natura eterociclica a 5 o 6 termini, dotati di rigidità conformazionale e quindi potenzialmente in grado di mostrare una maggiore specificità per il sottotipo mitocondriale. Inoltre, è stata valutata l’attività di composti in grado di rilasciare di H2S e quindi la conseguente attivazione del canale mito-KATP. Infine, sempre sullo stesso modello sperimentale, sono state testate alcune monoaril-salicilaldossime sostituite, nuovi attivatori di sintesi selettivi per il recettore ER-β.<br>
File