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Tesi etd-10212014-122801


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
PAOLINI, MARCO ALESSANDRO
URN
etd-10212014-122801
Title
Le proteine motrici chinesine come target per la terapia del cancro.
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
relatore Dott.ssa Taliani, Sabrina
Parole chiave
  • AZD4877
  • ARRY-520
  • KSP
  • terpendolo E
  • MK-0731
  • nuovi antitumorali
Data inizio appello
12/11/2014;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
La mitosi è risultata un valido target per lo sviluppo di terapie anticancro e molti farmaci antimitotici sono stati utilizzati con successo nella pratica clinica. Tutti gli antimitotici approvati finora hanno come target il fuso dei microtubuli, interferendo così con la dinamica del fuso che porta all&#39;arresto della mitosi e all&#39;apoptosi. Anche se efficaci, questi farmaci hanno vari effetti secondari, compresa la neurotossicità. Negli ultimi anni, le proteine motrici chinesine hanno attirato notevolmente l&#39;attenzione dei ricercatori come target alternativo. Grazie alla loro specifica funzione nella mitosi, modulare queste proteine crea un&#39;opportunità per lo sviluppo di antimitotici più selettivi e con un migliore indice terapeutico. Inoltre, gli inibitori delle chinesine possono superare le resistenze ai farmaci che agiscono sul microtubulo. La ricerca in questo settore si è inizialmente concentrata su una proteina del fuso con direzionalità positiva, la chinesina-5 (Eg5), la quale ha una struttura omotetramerica capace di legare i microtubuli antiparalleli e farli scivolare separatamente. Questo membro della superfamiglia delle proteine motrici chinesine, svolge funzioni cruciali durante la mitosi, quali la separazione dei centrosomi, l&#39;assemblaggio e il mantenimento del fuso bipolare. L&#39;inibizione della funzione di Eg5 porta all&#39;arresto del ciclo cellulare in mitosi, con la formazione di schieramenti di microtubuli monoastrali, e infine alla morte cellulare.<br>Sono stati scoperti molti inibitori specifici di Eg5, fra i quali monastrolo, S-trifenilmetil-L-cisteina (STLC) e ispinesib. Questi inibitori esercitano la loro azione attraverso il legame in un sito allosterico localizzato fra l’alfaelica 3 e il loop 5 del dominio motore di Eg5. Il loop 5 così esteso è stato trovato solo nella classe 5 delle chinesine e questo è il motivo per cui questi inibitori sono specifici solo per Eg5. Alcuni di questi inibitori sono attualmente in fase di sperimentezione clinica I o II come farmaci anticancro.
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