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Tesi etd-10182018-124122


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
BERNACCA, ANDREA
URN
etd-10182018-124122
Title
Analoghi funzionali degli ormoni tiroidei come nuovi candidati farmaci per il trattamento dell' ipotiroidismo
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof.ssa La Motta, Concettina
relatore Dott. Quattrini, Luca
Parole chiave
  • ormoni tiroidei
  • analoghi ormoni tiroidei
  • ipotiroidismo
  • levotiroxina
Data inizio appello
07/11/2018;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
07/11/2021
Riassunto analitico
La tiroide è un organo dalle grandi dimensioni posta nella regione anteriore del collo , in posizione mediana tra la laringe e la trachea. Contiene cellule follicolari chiamati tireociti che sono deputate alla secrezione e rilascio di ormoni importanti per moltissime funzioni, tra cui la regolazione del metabolismo corporeo. Gli ormoni prodotti dalla ghiandola tiroidea sono dei derivati aminoacidici contenenti iodio e sono la tiroxina (T4) e la triiodiotironina (T3) [1] . La loro regolazione avviene grazie all’ ipotalamo e al’ ipofisi che controllano la produzione di TSH che poi andrà a legare i recettori accoppiati alle proteine G della tiroide andando a stimolare la produzione degli ormoni [2] . Una volta escreti vengono condotti all’ interno della cellula bersaglio attraverso dei trasportatori di membrana come MCT8 e MCT10 , vanno a legarsi ai recettori per gli ormoni tiroidei che sono chiamati TRα e TRβ, membri della superfamiglia dei recettori nucleare che agiscono come fattori di trascrizione dipendenti dal ligando [3] . Gli ormoni tiroidei sono implicati in moltissime funzioni, infatti regolano tutte le attività metaboliche:
• aumentano il consumo di ossigeno e la produzione di calore
• regolano il metabolismo
• aumentano assorbimento intestinale di carboidrati e diminuiscono il glicogeno epatico
• aumentano l’ attività del sistema simpatico
• stimolano il sistema nervoso centrale
• stimolano la normale crescita e sviluppo corporeo

Le principali disfunzioni tiroidee sono gozzo tiroideo, l’ipertiroidismo e l’ipotiroidismo.
• Il gozzo tiroideo è caratterizzato da un aumento di volume della ghiandola tiroidea e l’ingrossamento della tiroide è proporzionale al livello e alla durata del deficit ormonale. Può presentarsi in associazione a patologie come ipertiroidismo, si parla in questo caso di gozzo tossico, oppure in condizioni fisiologiche senza essere associato ad una patologia, ed in questo caso si parla di gozzo eutiroideo, semplice o non tossico. Un’ulteriore classificazione distingue gozzo diffuso (la ghiandola aumenta globalmente di volume) e gozzo nodulare (se compaiono uno o più noduli aumentati di volume nel contesto della tiroide) [4] .
• L’ ipertiroidismo è caratterizzato da uno stato ipermetabolico causato da elevati livelli ematici delle frazioni libere di T3 e T4. Generalmente è determinata da 3 principali tipi di alterazione:
1. Disordini associati a iperfunzione tiroidea: morbo di Graves e gozzo nodulare tossico mentre più raro è l’eccessiva secrezione di TSH.
2. Disordini non associati a iperfunzione tiroidea: tiroidite cronica e subacuta
3. Ormone di origine extratiroidea: Tireotossicosi factitia e Struma ovarico
• L ‘ ipotiroidismo è caratterizzato da un’insufficiente azione degli ormoni tiroidei a livello tissutale che determina un rallentamento di tutti i processi metabolici. Si possono identificare 3 forme principali di ipotiroidismo [5] :
1. Ipotiroidismo primario o primitivo
2. Ipotiroidismo centrale
3. Ipotiroidismo secondario a resistenza generalizzata a ormoni tiroidei

Data l’elevata diffusione delle patologie tiroidee, ed in particolare dell’ipotiroidismo, è stata proposta una terapia in grado di ripristinare lo stato di eutiroidismo. Questa terapia prevede la somministrazione di levotiroxina (L-T4), ovvero l’ormone sintetico della tiroide, presente in farmaci come Eutirox. Questa terapia nonostante risulti efficace presenta alcune problematiche [6] :
• Assunzione levotiroxina un’ ora prima del pasto per permettere un migliore assorbimento del farmaco
• interazioni farmacologiche possono influenzare l’assorbimento di levotiroxina
• coesistenza di altre malattie che possono interferire con l’assorbimento della levotiroxina devono essere valutate prima della somministrazione della terapia
• instabilità chimica perché sono suscettibili alla degradazione dovuta all’umidità, al calore e a condizioni estreme di pH.

Per questi motivi si è cercata un terapia sostitutiva basta sulla sintesi di analoghi funzionali degli ormoni tiroidei che vadano a mimare l’ azione dell’ ormone tiroideo nella sua forma attiva T3. Questa si inserisce nel sito di legame del recettore stabilendo alcuni legami a idrogeno, che fanno da ponte tra i gruppi farmacoforici chiave della molecola ed i residui amminoacidici della cavità recettoriale. Il residuo di His-435 interagisce con l’ossidrile fenolico dell’ormone, i residui di Asn-331 e Arg-282 e Arg-320 sono coinvolti, mediante ponti di molecole di acqua, nel legame con il gruppo carbossilico mentre il residuo di Thr 329 interagisce col gruppo amminico di T3. Il complesso recettore-T3 evidenzia quindi che il gruppo carbossilico ed il gruppo aminico sono requisiti farmacoforici chiave per l’interazione con il sito di legame recettoriale.
Sulla base di queste considerazioni è stato ritenuto interessante proporre il frammento 2-carbossi-indolico (figura 1 ) come nucleo principale per l’ottenimento di una nuova classe di analoghi funzionali degli ormoni tiroidei. Questo frammento mima infatti la porzione aminoacidica presente nel ligando endogeno, presentando i due elementi farmacoforici necessari per l’interazione con il sito di legame irrigiditi all’interno del nucleo eterociclico.
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