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Tesi etd-10152018-163544


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
SORIA, GIULIA
URN
etd-10152018-163544
Title
Progettazione e sintesi di molecole multitarget a struttura chinazolinica per il trattamento del tumore della pelle non-melanoma
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Supervisors
relatore Digiacomo, Maria
Parole chiave
  • tumore della pelle
  • NMSC
  • inibitori COX
  • fattore di crescita epiteliale
  • cicloossigenasi
Data inizio appello
07/11/2018;
Consultabilità
Secretata d'ufficio
Riassunto analitico
Il tumore della pelle non-melanoma (NMSC) è il più diffuso cancro della pelle, ha origine nei cheratinociti a differenza del melanoma che coinvolge i melanociti. Con il termine NMSC ci si riferisce soprattutto al carcinoma delle cellule basali (BCC) e al carcinoma delle cellule squamose SCC.
Circa il 75%-80% dei casi totali di cancro della pelle è rappresentato da BCC. Questo tipo di cancro ha origine nelle cellule basali, tende ad accrescersi molto lentamente ed ha scarsa tendenza a metastatizzare. Quando non viene trattato può però diventare deturpante ed evolvere in forme maligne. SCC, che rappresenta circa il 20% dei casi di tumori della pelle, si sviluppa nelle cellule squamose, lo strato più esterno dell’epidermide. Rispetto al BCC, è caratterizzato da un più rapido accrescimento, da una maggior tendenza a diffondere nei tessuti circostanti e a metastatizzare.
Il fattore di rischio principale per lo sviluppo di NMSC è l’esposizione prolungata ai raggi UV, sia solari che derivanti da dispositivi abbronzanti. Si ritiene che le radiazioni UV sono agenti mutageni in grado di indurre danno cellulare responsabile poi della trasformazione dei cheratinociti. Le radiazioni UV vanno, infatti, ad alterare meccanismi importanti come l’apoptosi, la proliferazione, il metabolismo, l’infiammazione e il meccanismo di riparo dei danni al DNA del tessuto epiteliale. Inoltre sia gli UVA che gli UVB sono potenti soppressori del sistema immunitario, contribuendo quindi a stimolare la carcinogenesi cutanea. I raggi UVB causano un danno diretto al DNA instaurando un legame covalente tra pirimidine adiacenti e creando così dei prodotti mutageni. I raggi UVA invece inducono la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), e quindi di stress ossidativo. Perciò l’utilizzo di molecole ad azione antiossidante potrebbe risultare utile nel ridurre il danno ossidativo mediato dalle radiazioni UV.
Una delle vie coinvolte nel meccanismo di tumorigenesi è quella indotta dall’attivazione del recettore del fattore di crescita epiteliale (EGFR), che svolge un ruolo importante nella crescita e nella sopravvivenza di molti tumori e anche dei tumori della pelle. In particolare è stato riportato che, in coltura di cheratinociti e nella pelle, l'irradiazione UV attiva l'EGFR, portando alla proliferazione dei cheratinociti, alla soppressione dell'apoptosi e dell'iperplasia epidermica. Inoltre, studi condotti su modelli animali di carcinogenesi cutanea hanno dimostrato che l'EGFR e un suo ligando, il fattore di crescita trasformante α (TGF), sono coinvolti nella proliferazione dei cheratinociti e nella crescita del cancro della pelle, attraverso la stimolazione di Akt, di trasduttori del segnale e attivatori della trascrizione.[7] In circa il 35%-100% degli SCC è stata rilevata una sovraespressione di EGFR e TGF, associata ad un alto rischio di progressione del cancro. Tuttavia, ci sono studi limitati sugli inibitori di EGFR nel SCC. Recentemente è stato condotto uno studio clinico di fase II con l'inibitore della tirosin chinasi di EGFR gefitinib, in pazienti con SCC recidivante e/o metastatico incurabile, dimostrando una modesta attività di questo inibitore e sottolineando quindi un ruolo terapeutico importante degli inibitori delle tirosin-chinasi EGFR in NMSC.
La stimolazione di EGFR da parte dei suoi ligandi porta all'attivazione di geni di trascrizione responsabili degli effetti biologici di EGFR, tra cui la ciclossigenasi-2 (COX-2). che è responsabile della produzione di prostaglandina E2 (PGE2), che va a fosforilare (o transattiva) rapidamente EGFR, per innescare la via di segnalazione MAPK. Quindi, una sovraespressione di COX-2 dovuta alla stimolazione di EGFR può stabilire un circolo vizioso (figura 1) che porta all’ aumento della proliferazione cellulare ed a una differenziazione cellulare incompleta.
L’azione combinata di inibitori di EGFR e di COX-2, come riportato in letteratura si è dimostrata efficace nel trattamento di SCC della testa e del collo.[10] In uno studio condotto da Jalili e collaboratori, è stato descritto il trattamento SCC in un anziano paziente con una combinazione di cetuximab (anticorpo monoclonale contro EGFR) e celecoxib (inibitore COX-2 selettivo). Questo tipo di trattamento si è dimostrato efficace, ben tollerato e ha mostrato scarsi effetti collaterali a livello cutaneo.
Tuttavia, come ampiamente documentato, la combinazione di farmaci può presentare degli svantaggi dovuti alla somministrazione contemporanea di diversi farmaci con diversi profili di biodisponibilità, farmacocinetica e metabolismo. Al contrario l’approccio multi-target, che consiste nella progettazione di una singola molecola in grado di agire simultaneamente su più target, sembra possedere un maggiore potenziale terapeutico.
Sulla base di queste considerazioni, in questa tesi di laurea è stata progettata la sintesi di molecole ibride 1-12 che potenzialmente potrebbero inibire EGFR e contemporaneamente avere attività antiinfiammatoria o antiossidante.
Il nucleo chinazolinico opportunamente sostituito è stato scelto in quanto caratteristico di molecole già dimostrate attive nell’inibire EGFR come i derivati A e B, sintetizzati da Tsou et al. e che sono risultati efficaci inibitori della crescita tumorale in modelli di carcinoma epidermoide umano (A431), e il Gefitinib, noto inibitore di EGFR, utilizzato in terapia per il carcinoma polmonare non a piccole cellule e in fase sperimentale per altri tipi di tumore come quello cutaneo.
Entrambi i nuclei chinazolinici sono stati coniugati attraverso legame ammidico con molecole ad attività antiinfiammatoria come il diclofenac e il ketoprofene, ottenendo i composti 1-4.
I composti 5-12 derivano, invece, dalla coniugazione dei nuclei chinazolinici con molecole naturali ad azione antiossidante e antiproliferativa come l’acido gallico, caffeico, ferulico e cumarico.
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