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Tesi etd-09302018-213843


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM6
Author
FONTANELLI, LORENZO
URN
etd-09302018-213843
Title
Espressione di PD-L1 e IFN-γ negli esosomi plasmatici di pazienti con tumore del polmone: correlazione con la risposta clinica ad anticorpi monoclonali anti-PD-1
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Prof. Danesi, Romano
correlatore Dott.ssa Del Re, Marzia
Parole chiave
  • tumore del polmone
  • immunoterapia
  • esosomi
  • biopsia liquida
Data inizio appello
16/10/2018;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
16/10/2021
Riassunto analitico
Il tumore del polmone è la neoplasia più frequentemente diagnosticata e la prima causa di morte oncologica al mondo. Recentemente, l’immunoterapia con anticorpi anti-PD-1 (pembrolizumab e nivolumab) ha migliorato la prognosi dei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) con malattia localmente avanzata e metastatica.
Tuttavia il 40-60% dei pazienti non beneficia di questi trattamenti e non sono ancora disponibili biomarcatori predittivi di risposta affidabili.
In questo studio sono stati valutati possibili biomarcatori precoci di risposta al trattamento basati su esosomi plasmatici, sul DNA circolante (cfDNA) e su polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nel gene per il PD-L1.
Sono stati arruolati 38 pazienti affetti da NSCLC in stadio IV trattati con pembrolizumab o nivolumab; per ciascuno sono stati ottenuti 6 ml di sangue intero al momento d’inizio del trattamento immunoterapico (basale) e alla prima rivalutazione strumentale (1R) effettuata tramite TC o PET. Tutti i pazienti sono stati seguiti fino a decesso o progressione di malattia.
È stata valutata l’espressione di mRNA esosomiale relativo al PD-L1, all’IFN-gamma e al TNF-alfa al basale e alla 1R. I valori ottenuti sono stati normalizzati ed espressi come Fractional Abundance (FrAb).
E’ stata osservata una differenza significativa dei valori dell’mRNA dell’IFN-gamma al basale tra i pazienti che avevano ottenuto una progressione di malattia (PD) rispetto a coloro con malattia stabile (SD) e in remissione parziale (RP) alla 1R (mediana FrAB 0,059 vs 0,028 per i pazienti in PD e in RP+SD, rispettivamente; p=0,043).
La Progression-free survival (PFS) dei pazienti con alti valori di IFN-gamma era significativamente ridotta (PFS mediana di 5,5 mesi vs non raggiunta; p=0,004).
Nessuna correlazione è stata osservata tra i livelli basali di espressione del PD-L1 e del TNF-alfa e la risposta strumentale alla 1R.
E’ stato osservato un aumento significativo tra i livelli di espressione basali e alla 1R del mRNA del PD-L1 nei pazienti che avevano ottenuto una PD (mediana FrAb 0,003 vs 0,007 al basale e alla 1R, rispettivamente; p=0,01), nessuna variazione significativa nei pazienti in SD e in RP.
Per 32 pazienti sono stati valutati i genotipi per i polimorfismi c.*395 G>C e c.-14-368T>G sul gene del PD-L1. Nella coorte dei pazienti trattati con nivolumab, per il polimorfismo c.*395 G>C, i genotipi C/G e C/C sono associati a prognosi migliore in termini di PFS rispetto ai pazienti con genotipo GG (PFS mediana non raggiunta vs 4,5 mesi; p=0,032), mentre non è stata osservata una differenza significativa considerando la coorte dei pazienti trattati con pembrolizumab.
Nessuna associazione significativa è stata osservata tra i diversi genotipi del polimorfismo c.-14-368T>G e la PFS.
Per quattro pazienti è stato valutato il tumor mutational load (TML) su cfDNA: è stato osservato che i pazienti in RP avevano un numero di mutazioni totali e non sinonime maggiori rispetto a quelle rilevate nel paziente in PD.
Questo studio dimostra come le tecniche basate su biopsia liquida possano essere efficaci per predire precocemente la risposta al trattamento e monitorare l’andamento della malattia.
Ulteriori studi sono necessari per validare i risultati ottenuti su una coorte di pazienti più ampia.
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