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Tesi etd-09232020-123436


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM6
Author
TOSONE, PAOLA
URN
etd-09232020-123436
Title
VALUTAZIONE DELLA MUTAZIONE DI PI3K MEDIANTE BIOPSIA LIQUIDA IN PAZIENTI CON NEOPLASIA DELLA MAMMELLA IN STADIO AVANZATO SOTTOPOSTI AD UN TRATTAMENTO CON INIBITORI CDK4/6
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Supervisors
relatore Prof. Masi Gianluca
correlatore Dott. Fontana, Andrea
Parole chiave
  • mBC HR+/HER2-
  • CDK4/6 inibitori
  • biopsia liquida
  • PI3K
Data inizio appello
13/10/2020;
Consultabilità
Secretata d'ufficio
Data di rilascio
13/10/2090
Riassunto analitico
Il tumore della mammella è tra le neoplasie più frequentemente diagnosticate nel sesso femminile ed è al secondo posto per mortalità, dopo il tumore del polmone. Nonostante i progressi nella diagnosi precoce e nelle terapie, si stima che il 20-30% delle pazienti trattate per tumore mammario in stadio iniziale, ricadrà a livello sistemico e che il 6-10 % di tutte le donne affette, si presenti con una malattia di stadio IV già al momento della diagnosi. Il rischio di recidiva nel tempo è molto influenzato dal sottotipo molecolare. Il tumore della mammella è infatti una patologia eterogenea e pazienti con tumori apparentemente simili per caratteristiche clinico-patologiche possono presentare decorso clinico diverso. Tra i gruppi immunofenotipici di rilevanza clinica, il più rappresentativo è quello dei tumori HR+/HER2-il cui driver oncogenico è rappresentato dagli estrogeni. Questo gruppo di tumori ha più spesso caratteristiche di malattia indolente rispetto ad altri sottotipi di carcinomi invasivi con un lungo intervallo libero da malattia (>24 mesi dal termine della terapia adiuvante), un interessamento metastatico prevalentemente osseo e/o dei tessuti molli e un numero limitato di lesioni metastatiche. Queste caratteristiche fanno della terapia ormonale il trattamento di prima scelta, tuttavia sebbene il 75-80% di questi pazienti risponda bene ad un’iniziale terapia ormonale, lo sviluppo di resistenza rappresenta la principale causa di fallimento terapeutico e di progressione di malattia, rendendo la gestione delle pazienti molto complessa, soprattutto in fase avanzata. La migliore conoscenza dei molteplici meccanismi alla base dello sviluppo di resistenza ha portato a ricercare nuove combinazioni di farmaci. Recentemente sono stati introdotti, nella pratica clinica, inibitori delle chinasi cicline dipendenti, in grado di bloccare selettivamente CDK4/6: Palbociclib, Ribociclib e Abemaciclib. Studi clinici hanno dimostrato un vantaggio in termini di PFS sia quando utilizzati in prima linea con AI che in seconda linea con Fulvestrant.
Non sono ancora disponibili nella pratica clinica biomarcatori specifici, in grado di monitorare la risposta a questo trattamento sistemico o per indicarne precocemente lo sviluppo di resistenza acquisita. La biopsia liquida offre a questo proposito uno strumento semplice e non invasivo che, tramite il rilievo di cellule tumorali circolanti o materiale genetico, permette di caratterizzare da un punto di vista molecolare la neoplasia al fine di ricercare biomarcatori diagnostici, prognostici e predittivi che migliorino la gestione delle pazienti oncologiche.
In questa ottica, il presente è uno studio clinico-traslazionale che si pone di valutare l’attività, l’efficacia e la tollerabilità del trattamento di combinazione CDK4/6 inibitori e ormonoterapia in un setting “real-life” e di valutare il valore della mutazione PI3K, rilevata mediante biopsia liquida al basale, nella risposta al trattamento di combinazione CDK4/6 plus ormonoterapia. Sono state incluse trenta pazienti, seguite presso il Polo Oncologico dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, affette da carcinoma mammario metastatico, ed in trattamento con Palbociclib o Ribociclib in associazione a Letrozolo, come terapia di prima linea o in associazione a Fulvestrant, come seconda linea per pazienti in progressione ad una precedente terapia con AI.
Sono stati eseguiti prelievi di sangue per la valutazione dello stato mutazionale di PI3K. La raccolta dei campioni è avvenuta al basale, cioè prima dell’inizio del piano di trattamento.
I risultati riportati dal presente studio comprendono quindi sia dei risultati clinici che risultati di laboratorio.
Per quanto riguarda i risultati clinici, il tasso di risposta obiettiva (ORR) e il tasso del beneficio clinico (BCR) risultano rispettivamente del 20% e dell’80%; 5 pazienti (17%) sono andati incontro a progressione. L’evento avverso più frequente nella popolazione in studio è stata la neutropenia (97%): nel 73% dei casi si trattava di una neutropenia di grado elevato, analogamente a quanto riportato in letteratura.
Altri eventi avversi comuni sono stati la piastrinopenia (33% di ogni grado), l’anemia (43%) e la fatigue (70%). La nausea e la diarrea si sono verificati solo in una piccola quota di pazienti (20%) e di basso grado. Nessuno ha sviluppato una neutropenia febbrile.
La presenza della mutazione PI3K è stata associata ad una ridotta PFS rispetto alle pazienti wilde type e questa differenza è statisticamente significativa (7.44 vs 12.9 mesi; long-rank test, p= 0,01). Sono state inoltre ricercate delle caratteristiche che possano suggerire una maggior probabilità di essere portatori di mutazione PI3K, così da fornire un potenziale marker per lo screening PI3K all’inizio del piano di trattamento. Nel dettaglio, è stata osservata una differenza significativa nell’intensità di espressione di Ki67 nella lesione primitiva, tra le pazienti portatrici della mutazione PI3K e quelle che non presentano tale mutazione (media di Ki67% ± STD: 13.17 ± 10.14 nelle WT vs 25.36 ± 11.02 nelle pazienti con mutazione; p=0,006).
In conclusione, i risultati clinici ottenuti evidenziano un'attività e un beneficio clinico del trattamento in linea con quanto riportato in letteratura in una popolazione fortemente pretrattata. Anche il profilo di tollerabilità del trattamento con CDK4/6 inibitori è risultato essere quello atteso nei pazienti sottoposti a questa combinazione.
Inoltre la valutazione dello stato mutazionale di PI3K come possibile biomarcatore predittivo di risposta al trattamento fornisce uno spunto interessante per continuare la ricerca in questo senso, grazie a questo approccio innovativo basato sull’analisi del DNA circolante.
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