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Tesi etd-09202011-153933


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
CHIOFALO, ALDO
URN
etd-09202011-153933
Title
Valutazione dell'attivita vasorilasciante NO-mediata di ibridi farmacodinamici della serie "CINOD" e studio preliminare del loro impatto emodinamico in vivo.
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof.ssa Martinotti, Enrica
relatore Dott.ssa Martelli, Alma
relatore Prof. Calderone, Vincenzo
Parole chiave
  • CINOD
  • ossido d'azoto
  • COX-2-inibitori-NO-donatori
Data inizio appello
19/10/2011;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
L’ossido d’azoto (NO), precedentemente descritto come fattore rilasciante di origine endoteliale (EDRF), è un gas solubile prodotto principalmente dall’endotelio vascolare che gioca un ruolo fondamentale nella regolazione di numerosi aspetti della circolazione sanguigna; esso è anche prodotto dalle piastrine e da altre cellule coinvolte nella risposta infiammatoria.<br><br>E’ stato quindi possibile attribuire unicamente all’NO una serie di proprietà biologiche tra le quali: vasorilasciamento, azione anti-piastrinica, inibizione della proliferazione cellulare e conseguente regolazione della struttura vascolare. Il tono vascolare così come la funzione piastrinica NO-dipendenti sono regolate localmente attraverso l’aumento intracellulare di GMPc: questo attiva le proteine chinasi G che sottraggono Ca⁺⁺ intracellulare, inibiscono la AMPc fosfodiesterasi, e riducono in modo diretto la concentrazione di Ca⁺⁺ citosolico.<br>A livello delle piastrine l’NO agisce riducendo sia l’adesione che l’aggregazione. L’NO in condizioni fisiologiche, è anche in grado di controllare la struttura vascolare, mediante la modulazione della proliferazione e della migrazione della muscolatura liscia verso la parte più interna della parete del vaso. <br>Numerose patologie a livello dell’apparato cardiovascolare sono caratterizzate da una riduzione di NO.<br>La prima strategia farmacologica che venne elaborata per sopperire alla mancanza di NO fu quella che vedeva l’utilizzo di una terapia NO-sostitutiva per mezzo della somministrazione di NO esogeno mediante l’utilizzo di nitro vasodilatatori; tali composti possono essere definiti pro-farmaci in grado di rilasciare NO esogeno ed andare ad attivare la stessa via metabolica dell’NO endogeno.<br><br>I Coxib svolgono un ruolo chiave nella terapia della risposta flogistica e nella percezione del dolore, vanno cioè ad inibire il processo infiammatorio promosso principalmente dall’enzima COX-2 senza agire sull’enzima COX-1, così da diminuire il rischio di lesioni gastro-intestinali. L’inibizione selettiva delle COX-2, da parte di questa classe di farmaci, causa tuttavia uno squilibrio della cascata dell’acido arachidonico che porta ad una maggiore produzione di TXA2. Tale squilibrio sembra essere la causa, a livello del sistema cardiovascolare, di numerosi effetti avversi coxib-mediati quali: l’aggregazione piastrinica, l’ossidazione dei lipidi, l’alterazione della funzione endoteliale, apoptosi, fibrosi cardiaca, infarto miocardico acuto, aritmie ed interazioni a livello della pressione sanguigna. <br><br>Per minimizzare gli effetti collaterali a livello cardiovascolare dei coxib, si è passati alla progettazione dei CINOD (COX-2 inibitori NO-donatori) che sono una delle principali classi di farmaci sviluppata come ibrido NO-donor. Essi sono composti da farmaci antiinfiammatori non steroidei, COX-2 inibitori selettivi, ai quali è stata coniugata una porzione in grado di rilasciare ossido d’azoto.<br>I CINOD, che sono efficaci almeno tanto quanto i FANS sui modelli animali di algesia e infiammazione; riescono ad abbassare la pressione sanguigna nei ratti ipertesi senza mostrare effetti di ipotensione, indesiderati, sugli animali normotesi. L’incidenza di edemi si abbassa. I modelli animali hanno permesso anche di stabilire che i CINOD hanno incrementato le attività anti-trombotiche rispetto all’aspirina. I risultati preliminari di studi operati su modelli animali suggeriscono, dunque, che i CINOD potrebbero essere associati ad una bassa incidenza di questi effetti a livello cardiovascolare.<br>Lo scopo della ricerca è stato quello di valutare:<br>• L’aspetto farmacodinamico della componente NO-donor di nuovi farmaci ibridi, dotati di attività COX-2 inibitrice, mediante uno studio farmacologico funzionale in vitro.<br>• L’influenza sui parametri cardiovascolari in ratti normotesi del composto selezionato (MAB-137) mediante lo studio in vivo.<br>• Informazioni preliminari sul profilo farmacocinetico di tale molecola (MAB-137), circa il rilascio di NO, attraverso letture spettrofotometriche eseguite su siero di ratti normotesi trattati in acuto, per via orale.<br><br>I risultati ottenuti indicano che: lo sviluppo dal punto di vista chimico sulla struttura generale della serie CINOD (presso altri enti e laboratori) ha portato al progressivo raggiungimento di profili sempre più soddisfacenti circa l’attività antiinfiammatoria e analgesica di tali molecole.<br>Il lavoro di Tesi ha consentito, inoltre, di valutare che, unitamente al miglioramento delle proprietà principali dei farmaci ibridi (antiinfiammatori/analgesici) le nuove molecole hanno mantenuto e migliorato gli aspetti relativi al rilascio di NO. In particolare i composti testati sono dei buoni vaso-dilatatori con livelli di potenza generalmente nell’ordine del micro molare.<br>L’attività vaso-rilasciante dei composti analizzati è stata inibita dall’ODQ (cioè da un farmaco inibitore di G.C. a forte supporto dell’ipotesi di un effetto NO-mediato per cui riconducibile al “pathway” NO-Guanilato Ciclasi-GMPc ).<br>Ai fini di una più dettagliata comprensione degli aspetti farmacologici NO-mediati, il derivato MAB 137 (uno dei più potenti in relazione all’attività vaso-rilasciante) è stato testato per una preliminare indagine in vivo. La somministrazione per via orale (a dosi efficaci per avere attività antiinfiammatoria/analgesica) del MAB 137 a ratti normotesi non ha indotto alcuna significativa risposta ipotensiva, indicando così che a dosi terapeutiche (antiinfiammatorie/analgesiche) la molecola sembra non esibire indesiderati effetti avversi emodinamici.<br>La determinazione dei metaboliti inorganici stabili dell’NO, nel plasma dei ratti trattati, ha consentito di rilevare un significativo e consistente aumento di tali specie, indicando che il MAB 137, a dosi utili come antiinfiammatorio/analgesico, è comunque in grado potenzialmente di promuovere un rilascio sistemico di NO. Allevia, dunque, gli effetti avversi legati all’inibizione della COX-2 senza apportare di per se, un impatto emo-dinamico negativo.<br><br><br>
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