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Tesi etd-09182015-125713


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
PAGLIUSO, ELSA
URN
etd-09182015-125713
Title
PROGETTAZIONE E SINTESI DI DERIVATI PIRIDOTIOPIRANO-PIRIMIDINICI QUALI POTENZIALI INIBITORI ISOFORMA SELETTIVI DELL'ANIDRASI CARBONICA.
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Prof.ssa Taliani, Sabrina
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
relatore Dott.ssa Barresi, Elisabetta
Parole chiave
  • Anidrasi carbonica
Data inizio appello
07/10/2015;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Le anidrasi carboniche (CA) sono una superfamiglia di metallo-enzimi che catalizzano<br>l’interconversione tra anidride carbonica e ione bicarbonato. Ad oggi sono conosciute cinque distinte famiglie genetiche di diversa evoluzione: α-CA, β-CA, γ-CA, δ-CA e ζ-CA. Nei vertebrati più sviluppati, compresi gli esseri umani, sono stati scoperti quattordici isoenzimi delle α-CAs,numerati da I a XIV. Recentemente è stato individuato un ulteriore enzima CA (CA XV), presente in diverse specie animali tranne che negli esseri umani e negli scimpanzé. Le CAs possono essere citosoliche (isoenzimi I, II, III, VII e XIII), mitocondriali (isoenzimi VA e VB), legate alla membrana (isoenzimi IV, IX, XII, XIV e XV), secrete nella saliva (isoenzima VI). Gli isoenzimi CA svolgono varie importanti funzioni fisiologiche e fisiopatologiche relative alla respirazione e al<br>trasporto di CO2/bicarbonato tra i tessuti metabolizzanti ed i polmoni, inoltre regolano il pH e l’omeostasi della CO2, la secrezione di elettroliti in una varietà di tessuti/organi, le reazioni di biosintesi (come la gluconeogenesi, la lipogenesi e l’urogenesi), il riassorbimento osseo e la calcificazione. Recentemente è stato inoltre evidenziato che sono coinvolte in alcuni processi patologici (tumorigenecità, obesità, epilessia).<br>La presenza di questi enzimi ubiquitari in così tanti tessuti e in così tante isoforme, fa si che le anidrasi carboniche rappresentino il target per lo sviluppo di inibitori (che generalmente si legano allo ione Zn2+ del sito attivo dell’enzima) per la ricerca di agenti antiglaucoma, antiobesità, antitumorali ecc…[1-7]. Le CAs vengono inibite principalmente da due classi di composti: gli anioni (tra cui i carbossilati) e le solfonammidi/sulfamati/sulfammidi. Sono stati sviluppati nuovi derivati triciclici a scaffold benzotiopiranopirazolico e piridotiopiranopirazolico, portanti una funzione<br>benzen solfonammidica, quali potenziali inibitori di CA[8]. Questi composti sono stati progettati come analoghi rigidi di valdecoxib e celecoxib che oltre ad essere inibitori selettivi di COX-2,hanno mostrato un profilo di inibizione nei confronti di CAs II. La caratteristica principale dei derivati pirazolici è risultata la selettività di inibizione di anidrasi carbonica umana (hCA); in particolare presentano un elevato grado di inibizione nei confronti di hCA I e II, mentre l’inibizione nei confronti di hCA III, IV, VA, VB, VI, VII, IX, XII, XIII risulta essere di due ordini di grandezza inferiore.<br>Sulla base di questi risultati, lo scopo della mia tesi è stato quello di sintetizzare solfonammidi piridotiopirano-pirimidiniche.<br><br>[1] Chem. Rev. 2012, 112, 4421-4468.<br>[2] Nature Rev. Drug Discovery 2008, 7, 168-181.<br>[3] Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4851-4856.<br>[4] Nature Rev. Drug Discovery 2011, 10, 767-777.<br>[5] Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3467-3474.<br>[6] J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2004, 19, 199−229.<br>[7] J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2012.<br>[8] J. Med. Chem. 2012, 55, 9619-9629
File