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Tesi etd-09182015-125713


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
PAGLIUSO, ELSA
URN
etd-09182015-125713
Title
PROGETTAZIONE E SINTESI DI DERIVATI PIRIDOTIOPIRANO-PIRIMIDINICI QUALI POTENZIALI INIBITORI ISOFORMA SELETTIVI DELL'ANIDRASI CARBONICA.
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Supervisors
relatore Prof.ssa Taliani, Sabrina
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
relatore Dott.ssa Barresi, Elisabetta
Parole chiave
  • Anidrasi carbonica
Data inizio appello
07/10/2015;
Consultabilità
Completa
Riassunto analitico
Le anidrasi carboniche (CA) sono una superfamiglia di metallo-enzimi che catalizzano
l’interconversione tra anidride carbonica e ione bicarbonato. Ad oggi sono conosciute cinque distinte famiglie genetiche di diversa evoluzione: α-CA, β-CA, γ-CA, δ-CA e ζ-CA. Nei vertebrati più sviluppati, compresi gli esseri umani, sono stati scoperti quattordici isoenzimi delle α-CAs,numerati da I a XIV. Recentemente è stato individuato un ulteriore enzima CA (CA XV), presente in diverse specie animali tranne che negli esseri umani e negli scimpanzé. Le CAs possono essere citosoliche (isoenzimi I, II, III, VII e XIII), mitocondriali (isoenzimi VA e VB), legate alla membrana (isoenzimi IV, IX, XII, XIV e XV), secrete nella saliva (isoenzima VI). Gli isoenzimi CA svolgono varie importanti funzioni fisiologiche e fisiopatologiche relative alla respirazione e al
trasporto di CO2/bicarbonato tra i tessuti metabolizzanti ed i polmoni, inoltre regolano il pH e l’omeostasi della CO2, la secrezione di elettroliti in una varietà di tessuti/organi, le reazioni di biosintesi (come la gluconeogenesi, la lipogenesi e l’urogenesi), il riassorbimento osseo e la calcificazione. Recentemente è stato inoltre evidenziato che sono coinvolte in alcuni processi patologici (tumorigenecità, obesità, epilessia).
La presenza di questi enzimi ubiquitari in così tanti tessuti e in così tante isoforme, fa si che le anidrasi carboniche rappresentino il target per lo sviluppo di inibitori (che generalmente si legano allo ione Zn2+ del sito attivo dell’enzima) per la ricerca di agenti antiglaucoma, antiobesità, antitumorali ecc…[1-7]. Le CAs vengono inibite principalmente da due classi di composti: gli anioni (tra cui i carbossilati) e le solfonammidi/sulfamati/sulfammidi. Sono stati sviluppati nuovi derivati triciclici a scaffold benzotiopiranopirazolico e piridotiopiranopirazolico, portanti una funzione
benzen solfonammidica, quali potenziali inibitori di CA[8]. Questi composti sono stati progettati come analoghi rigidi di valdecoxib e celecoxib che oltre ad essere inibitori selettivi di COX-2,hanno mostrato un profilo di inibizione nei confronti di CAs II. La caratteristica principale dei derivati pirazolici è risultata la selettività di inibizione di anidrasi carbonica umana (hCA); in particolare presentano un elevato grado di inibizione nei confronti di hCA I e II, mentre l’inibizione nei confronti di hCA III, IV, VA, VB, VI, VII, IX, XII, XIII risulta essere di due ordini di grandezza inferiore.
Sulla base di questi risultati, lo scopo della mia tesi è stato quello di sintetizzare solfonammidi piridotiopirano-pirimidiniche.

[1] Chem. Rev. 2012, 112, 4421-4468.
[2] Nature Rev. Drug Discovery 2008, 7, 168-181.
[3] Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4851-4856.
[4] Nature Rev. Drug Discovery 2011, 10, 767-777.
[5] Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3467-3474.
[6] J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2004, 19, 199−229.
[7] J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2012.
[8] J. Med. Chem. 2012, 55, 9619-9629
File