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Tesi etd-09172013-140257


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
VENTRICE, MARIA LETIZIA
URN
etd-09172013-140257
Title
Potenziali inibitori dell'anidrasi carbonica: sintesi di derivati carbossilati delle benzotiopirano pirimidine e piridotiopirano pirimidine
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
relatore Prof.ssa Marini, Anna Maria
Parole chiave
  • Anidrasi carbonica
  • inibitori anidrasi carbonica
  • derivati carbossilati
  • benzotiopirano pirimidine
  • piridotiopirano pirimidine.
Data inizio appello
09/10/2013;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Le anidrasi carboniche (CAs) sono un gruppo di zinco-enzimi molto diffusi in tutti gli<br>organismi. Nei vertebrati più sviluppati, compresi gli esseri umani, sono state isolate<br>almeno 15 differenti isoforme dell’anidrasi carbonica .. Questi metalloenzimi sono<br>catalizzatori molto efficaci della reazione di idratazione reversibile dell’anidride<br>carbonica a bicarbonato, ma, almeno per quanto riguarda le alfa-CAs, possiedono<br>un’elevata versatilità, essendo capaci di catalizzare altri processi idrolitici. Gli<br>isoenzimi CA svolgono varie ed importanti funzioni fisiologiche e fisio-patologiche<br>relative alla respirazione e al trasporto della CO2/bicarbonato tra i tessuti<br>metabolizzanti ed i polmoni; regolano il pH, l’omeostasi della CO2, la secrezione di<br>elettroliti in una varietà di tessuti/organi e le reazioni biosintetiche, come la<br>gluconeogenesi, la lipogenesi e l’ureogenesi (negli animali) e la fissazione della CO2<br>(nelle piante e alghe); sono inoltre coinvolte nella crescita, nella virulenza di vari<br>patogeni e secondo alcune recenti evidenze sperimentali in processi patologici quali<br>tumorigenicità, obesità, epilessia. Il meccanismo catalitico delle CAs è conosciuto in<br>dettaglio: in tutte le classi di enzimi una specie metallica idrossilata (L3-M2+-OH-)<br>dell’enzima è la specie cataliticamente attiva, agendo come un forte nucleofilo (a pH<br>neutro) sulla molecola di CO2. Per quanto riguarda le alfa-CAs il sito attivo è<br>rappresentato dallo ione Zn(II) che è coordinato con tre residui di istidina e con una<br>molecola d’acqua/ione idrossido. La forma attiva dell’enzima è la base, con<br>l’idrossido legato allo Zn(II). Questo forte nucleofilo attacca la molecola di CO2<br>legata in una tasca idrofobica nelle sue vicinanze portando alla formazione di<br>bicarbonato coordinato allo Zn(II). Lo ione bicarbonato viene poi spiazzato da una<br>molecola d’acqua e liberato in soluzione, portando alla forma acida dell’enzima, con<br>l’acqua coordinata allo Zn(II) che è la forma cataliticamente inattiva. Il meccanismo<br>dello zinco idrossido è valido anche per le CA beta- e gamma-, sebbene alcuni enzimi della<br>classe - non abbiano l’acqua direttamente coordinata allo ione metallico.<br>La presenza di questi enzimi ubiquitari in così tanti tessuti e in così tante isoforme,<br>rappresenta una meta attraente per la progettazione di inibitori con applicazioni<br>biomediche. Le CAs vengono inibite principalmente da due classi di composti: gli<br>anioni (tra cui molti carbossilati) complessanti il metallo e le<br>sulfonammidi/sulfamati/sulfammidi che generalmente si legano allo ione Zn²+ del sito<br>attivo dell’enzima. L’inibizione di questi enzimi è stata sfruttata clinicamente per<br>decenni per varie classi di diuretici e per agenti antiglaucoma che agiscono a livello<br>sistemico. Negli ultimi anni sono emerse nuove applicazioni degli inibitori delle CAs,<br>come gli antiglaucoma che agiscono a livello topico, gli anticonvulsivanti, gli<br>antiobesità, gli antipanico, e gli agenti antitumorali/strumenti diagnostici. Tali CAIs<br>bersagliano diversi isoenzimi delle 13 isoforme alfa-CA cataliticamente attive presenti<br>nei mammiferi.<br>Il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto la mia tesi ha recentemente descritto<br>nuovi derivati triciclici contenenti lo scaffold benzotiopiranopirazolico e<br>piridotiopiranopirazolico sul quale è stata inserita una funzione<br>benzensolfonammidica. Questi composti erano stati progettati quali analoghi rigidi di<br>celecoxib e valdecoxib che, nati come inibitori selettivi della COX2 hanno mostrato di<br>essere anche potenti inibitori delle CAs. La caratteristica principale dei derivati<br>pirazolici ottenuti è risultata la predominante elevata inibizione dell’anidrasi carbonica<br>umana (hAC) I e II mentre la loro attività inibitoria verso hCA III, IV, VA, VB, VI,<br>VII, IX, XII, XIII, e XIV è risultata di due ordini di grandezza più bassa. La<br>cristallografia a raggi X e studi di sovrapposizione hanno permesso di spiegare il<br>profilo di inbizione delle pirazolo-solfonammidi.<br>Proseguendo le ricerche in questo campo, lo scopo della mia tesi è stato quello di<br>sintetizzare gli omologhi superiori dei derivati pirazolici appena descritti ad ottenere<br>derivati triciclici di tipo benzotiopirano[4,3-d]pirimidinico e piridotiopirano[4,3-<br>d]pirimidinico sul cui scaffold è stata inserita una funzione amminoacidica (quindi<br>carbossilata) per verificare se tale sostituzione potesse determinare la selettività dei<br>composti ottenuti verso specifiche isoforme.
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