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Tesi etd-09152005-233505


Thesis type
Tesi di laurea vecchio ordinamento
Author
Conidi, Maria Elena
email address
elena_conidi@yahoo.it
URN
etd-09152005-233505
Title
Polimorfismo dei geni GSTP1, NQO1 e MDR1 e risposta alla chemioterapia nel trattamento del Mieloma Multiplo.
Struttura
SCIENZE MATEMATICHE, FISICHE E NATURALI
Corso di studi
SCIENZE BIOLOGICHE
Commissione
Relatore Prof. Rossi, Anna Maria
Relatore Dott.ssa Maggini, Valentina
Parole chiave
  • mieloma multiplo
  • farmacogenetica
  • polimorfismi GSTP1
  • NQO1
  • MDR1
Data inizio appello
03/10/2005;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
03/10/2045
Riassunto analitico
Il Mieloma Multiplo (MM) è una neoplasia con un’incidenza annua è di tre nuovi casi per 100.000 abitanti, mentre l’età media di insorgenza è di 70 anni, con una prevalenza nel sesso maschile. La prognosi dei pazienti di MM è piuttosto variabile e la sopravvivenza oscilla da 20 a 60 mesi.<br>La terapia varia a secondo dello stadio clinico della malattia, ma uno dei regimi maggiormente usati è denominato DAV o VAD-like (dal nome dei farmaci impiegati, che sono vincristina, adriblastina e desametasone), che produce una buona risposta, senza danneggiare le cellule sane del midollo osseo, che sono destinate all’autotrapianto.<br>Tuttavia una discreta percentuale di pazienti risulta refrattario alle dosi standard, e possono manifestare effetti collaterali, anche molto gravi. La variabilità interindividuale nella risposta clinica e nella sensibilità alla tossicità del farmaco, comune a molti regimi chemioterapici, può essere associata ad alterazioni genetiche, tra cui alcune mutazioni puntiformi (SNPs) in grado di alterare i livelli delle proteine coinvolte nel meccanismo d’azione del farmaco o nella sua biotrasformazione. <br>La relazione tra la risposta alla chemioterapia e il genotipo del paziente può fornire utili informazioni che possono essere usate per predire l’efficacia de trattamento e/o la tossicità.<br>Lo scopo del presente lavoro di tesi è di valutare la risposta individuale alla terapia DAV, in pazienti affetti da MM, in relazione al polimorfismo genetico di due enzimi metabolici Glutatione-S-Trasferasi-P1 (GSTP1 105Val) e NAD(P)H-Chinone:Ossidoreduttasi (NQO1 ProSer187) e del trasportatore ABCB1 (C3435T). Il GSTP1 appartiene alla famiglia delle Glutatione-S-Transferasi, un gruppo di enzimi della fase II di detossificazione, attraverso la coniugazione con il glutatione, di numerosi xenobiotici e chemioterapici. La variante GSTP1 105Val è associata ad una bassa stabilità termica ed ad una alterata attività catalitica substrato-specifica rispetto all’allele selvatico. Il gene NQO1 codifica per la NAD(P)H-Chinone:Ossidoreduttasi, un flavoenzima citosolico di fase I nel metabolismo degli xenobiotici e la sua variante 187Ser è associata ad una perdita di attività catalitica. Il gene MDR1 (o ABCB1) codifica per la glicoproteina-P (gp-P), un membro della superfamiglia dei trasportatori di membrana (ABC). La gp-P è coinvolta nel trasporto attivo di un ampio numero di molecole anfipatiche attraverso le membrane lipidiche. Il principale ruolo fisiologico è di protezione della cellula, e quindi dell’organismo, contro gli xenobiotici compresi i farmaci, come ad esempio le antracicline e gli alcaloidi della vinca. Il polimorfismo C3435T di MDR1 è la sola variante che è stata associata ad un’espressione alterata della proteina in vari tessuti e, generalmente, risulta in una diminuzione dei livelli di espressione.<br>Il gruppo di pazienti reclutati prevalentemente dall’U.O. di Ematologia dell’Università Pisana, con la collaborazione delle U.O. di Parma e Reggio Calabria, è composto da 115 individui affetti da MM e sottoposti a regime DAV. Dei partecipanti allo studio sono state raccolte le informazioni sulle variabili demografiche (età, sesso) e cliniche (diagnosi, trattamento e follow-up) e campioni di sangue, da cui è stato estratto il DNA per l’analisi del genotipo con la metodica Taqman. L’analisi del genotipo non ha messo in evidenza alcun effetto significativo per i polimorfismi di NQO1 e MDR1 in relazione alla risposta alla chemioterapia, al trapianto e alla sopravvivenza a 30 mesi. Mentre la variante GSTP1 105Val risulta statisticamente associata con un esito peggiore della chemioterapia di induzione, ma non ha effetto sulla sopravvivenza. Questo risultato indica che GSTP1 potrebbe essere un &#34;marker predittivo&#34; della risposta a DAV nel trattamento del Mieloma Multiplo.<br>
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