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Tesi etd-09062013-120710


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
GEMINI, RITA
URN
etd-09062013-120710
Title
Sintesi e valutazione funzionale di derivati pirazolo[3,4-d]pirimidinici quali inibitori duali VEGFR-2/RET chinasi
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Supervisors
relatore Prof.ssa La Motta, Concettina
relatore Dott.ssa Sartini, Stefania
Parole chiave
  • tirosin-chinasi tyrosine kinases inibitori tirosi
  • thyroid cancer
  • multi-target tyrosine kinase inhibitors
  • carcinoma tiroideo
  • core pyrazolopyrimidine
  • nucleo pirazolopirimidinico
Data inizio appello
09/10/2013;
Consultabilità
Completa
Riassunto analitico
Premessa
Oggetto di questa tesi di laurea è la sintesi di composti a nucleo pirazolo[3,4-d]pirimidinico, che agiscono come inibitori multi-target di tirosin-chinasi, risultando così attivi nel cancro papillare tiroideo dedifferenziato (DePTC). Recenti evidenze dimostrano infatti che le tirosin-chinasi, in qualità di importanti mediatori nei processi di trasduzione del segnale, giocano un ruolo chiave nella patofisiologia del cancro.
Esse rappresentano una famiglia di enzimi ad attività chinasica, capaci, in risposta a stimoli esterni ed interni alla cellula, di fosforilare residui di tirosina in proteine bersaglio, usando ATP; questa modifica covalente post-traduzionale è essenziale per la comunicazione cellulare ed il mantenimento dell’omeostasi. In condizioni normali la loro attività è strettamente regolata, cosicché possano mediare diversi processi biologici, come la crescita e la differenziazione cellulare, il metabolismo e l’apoptosi.
Risulta quindi chiaro che segnali aberranti provenienti dalle tirosin-chinasi conferiscano a questi enzimi uno status di oncoproteine, che indirizzano la cellula verso una progressione neoplastica. Per questa ragione gli inibitori tirosin-chinasici hanno significativamente cambiato le prospettive riguardo l’attuale terapia contro il cancro.
Nel laboratorio presso il quale ho svolto la mia attività sperimentale, sono stati precedentemente sintetizzati due composti contenenti il suddetto nucleo (CLM3 e CLM29), di cui è stata dimostrata l’attività antitumorale in vitro e in vivo nel DePTC, aprendo così la strada ad una futura valutazione clinica. Si tratta di composti ATP-mimetici, che si distinguono come agenti multi-target visto l’ampio spettro di attività; risultano infatti efficaci nell’inibire il VEGFR-2 (recettore per il fattore di crescita dell’endotelio vascolare di tipo 2), la chinasi RET (REarranged during Trasfection), l’EGFR (recettore per il fattore di crescita epidermico) e le vie del segnale ad esse correlate. La loro attività antineoplastica risulta quindi dalla combinazione di un effetto antiproliferativo, associato ad un incremento dell’apoptosi e di uno inibitorio della neovascolarizzazione tumorale, soprattutto per quel che riguarda il CLM3.
I composti da me sintetizzati nascono dall’esigenza di approfondire le relazioni struttura-attività di questa classe di inibitori, così da ottimizzare l’attività nei confronti della RET chinasi, pur preservando quella anti-angiogenica.
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