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Tesi etd-09062013-120710


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
GEMINI, RITA
URN
etd-09062013-120710
Title
Sintesi e valutazione funzionale di derivati pirazolo[3,4-d]pirimidinici quali inibitori duali VEGFR-2/RET chinasi
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof.ssa La Motta, Concettina
relatore Dott.ssa Sartini, Stefania
Parole chiave
  • tirosin-chinasi tyrosine kinases inibitori tirosi
  • thyroid cancer
  • multi-target tyrosine kinase inhibitors
  • carcinoma tiroideo
  • core pyrazolopyrimidine
  • nucleo pirazolopirimidinico
Data inizio appello
09/10/2013;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Premessa<br>Oggetto di questa tesi di laurea è la sintesi di composti a nucleo pirazolo[3,4-d]pirimidinico, che agiscono come inibitori multi-target di tirosin-chinasi, risultando così attivi nel cancro papillare tiroideo dedifferenziato (DePTC). Recenti evidenze dimostrano infatti che le tirosin-chinasi, in qualità di importanti mediatori nei processi di trasduzione del segnale, giocano un ruolo chiave nella patofisiologia del cancro.<br>Esse rappresentano una famiglia di enzimi ad attività chinasica, capaci, in risposta a stimoli esterni ed interni alla cellula, di fosforilare residui di tirosina in proteine bersaglio, usando ATP; questa modifica covalente post-traduzionale è essenziale per la comunicazione cellulare ed il mantenimento dell’omeostasi. In condizioni normali la loro attività è strettamente regolata, cosicché possano mediare diversi processi biologici, come la crescita e la differenziazione cellulare, il metabolismo e l’apoptosi.<br>Risulta quindi chiaro che segnali aberranti provenienti dalle tirosin-chinasi conferiscano a questi enzimi uno status di oncoproteine, che indirizzano la cellula verso una progressione neoplastica. Per questa ragione gli inibitori tirosin-chinasici hanno significativamente cambiato le prospettive riguardo l’attuale terapia contro il cancro.<br>Nel laboratorio presso il quale ho svolto la mia attività sperimentale, sono stati precedentemente sintetizzati due composti contenenti il suddetto nucleo (CLM3 e CLM29), di cui è stata dimostrata l’attività antitumorale in vitro e in vivo nel DePTC, aprendo così la strada ad una futura valutazione clinica. Si tratta di composti ATP-mimetici, che si distinguono come agenti multi-target visto l’ampio spettro di attività; risultano infatti efficaci nell’inibire il VEGFR-2 (recettore per il fattore di crescita dell’endotelio vascolare di tipo 2), la chinasi RET (REarranged during Trasfection), l’EGFR (recettore per il fattore di crescita epidermico) e le vie del segnale ad esse correlate. La loro attività antineoplastica risulta quindi dalla combinazione di un effetto antiproliferativo, associato ad un incremento dell’apoptosi e di uno inibitorio della neovascolarizzazione tumorale, soprattutto per quel che riguarda il CLM3.<br>I composti da me sintetizzati nascono dall’esigenza di approfondire le relazioni struttura-attività di questa classe di inibitori, così da ottimizzare l’attività nei confronti della RET chinasi, pur preservando quella anti-angiogenica.<br>
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