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Tesi etd-09032009-143734


Thesis type
Tesi di laurea specialistica
Author
FERRARINI, ILARIA
URN
etd-09032009-143734
Title
Studio retrospettivo della mutazione di B-RAF e dell'espressione di amphiregulin in pazienti affetti da tumore colorettale metastatico trattati con cetuximab ed irinotecano
Struttura
MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Falcone, Alfredo
Parole chiave
  • amphiregulin
  • mCRC
  • cetuximab
Data inizio appello
22/09/2009;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
RIASSUNTO<br><br>Per oltre 50 anni il 5-fluorouracile è stato pressochè l’unico farmaco efficace nella palliazione del tumore colorettale metastatico (mCRC). La progressiva introduzione nella pratica clinica di nuovi agenti citotossici, il miglioramento delle tecniche chirurgiche e l’espansione delle loro indicazioni, così come la realizzazione di farmaci biologici a target molecolare hanno significativamente migliorato l’outcome di questi pazienti. <br>Il cetuximab è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR) inizialmente approvato per il trattamento dell’mCRC, irinotecano refrattario ed esprimente EGFR all’analisi immunoistochimica (IHC). <br>L’evidenza, sin dai primi studi, che l’efficacia del farmaco non fosse estesa a tutti i pazienti trattati, ha portato in questi anni a cercare di comprendere quale sia la sottopopolazione di pazienti realmente responsiva al trattamento, al fine di evitarne la somministrazione, costosa e non priva di effetti collaterali, a pazienti che non ne trarrebbero beneficio. <br>In ragione dello scarso potere predittivo dell’espressione IHC di EGFR, l’attenzione è stata focalizzata sugli effettori intracellulari che compongono le vie di trasduzione del segnale a valle di EGFR, in particolar modo, la cascata di RAS/RAF/MAPK e quella di PTEN/PI3K/Akt.<br>Le mutazioni attivanti di K-RAS, così come la mutazione V600E di B-RAF, tra loro mutualmente esclusive, rendono le rispettive proteine costitutivamente attive, realizzando una spinta proliferativa cellulare continua ed indipendente dall’attivazione recettoriale.<br>Il ruolo delle mutazioni di K-RAS, quali fattori predittivi di resistenza agli anticorpi monoclonali anti-EGFR, si è progressivamente affermato sulla base dei risultati di numerose casistiche retrospettive e delle analisi post-hoc dei principali studi di fase III randomizzati, tanto che oggi l’impiego del cetuximab è indicato solo in pazienti con mCRC K-RAS wilde-type (WT). Un analogo ruolo per le mutazioni di B-RAF è ad oggi suggerito da diverse casistiche retrospettive ma non costituisce ancora un criterio di non eleggibilità al trattamento. Il potere prognostico negativo delle stesse mutazioni è, d’altra parte, accertato.<br>In ogni caso, poichè la metà dei pazienti affetti da tumore K-RAS e B-RAF WT non beneficia della somministrazione del cetuximab, si ipotizza che ulteriori fattori possano interferire con la risposta agli anti-EGFR. Al fine di ottimizzare sempre più la selezione dei pazienti, si è recentemente sviluppato interesse nei confronti del potenziale ruolo di alcuni ligandi endogeni di EGFR, tra cui amphiregulin (AR). Al momento, tuttavia, non sono emersi risultati conclusivi.<br>Partendo da queste premesse, il nostro studio ha retrospettivamente valutato lo stato mutazionale di K-RAS, di B-RAF ed i livelli di espressione immunoistochimica di AR, in una coorte di 86 pazienti con mCRC, irinotecano-refrattario, trattati con cetuximab ed irinotecano presso 4 U.O. di Oncologia Medica del territorio nazionale. Nell’analisi dei risultati, l’attenzione è stata focalizzata sul gruppo di pazienti con tumore K-RAS WT, allo scopo di confermare il valore predittivo dello stato mutazionale di B-RAF e di valutare l’impatto dei livelli di espressione immunoistochimica di AR, nella popolazione di pazienti effettivamente candidati a ricevere un trattamento con anticorpi monoclonali anti-EGFR.<br>Nella nostra casistica viene confermato il ruolo prognostico negativo delle mutazioni di B-RAF. Nel sottogruppo di pazienti con tumore K-RAS WT, i soggetti con tumore B-RAF mutato (MUT) hanno presentato infatti un peggior outcome sia in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) che di sopravvivenza globale (OS) (PFS mediana: 4.4 vs 3.3 mesi, HR=2.33; 95%CI: 1.12-4.84; p=0.023; OS mediana: 13.0 vs 6.0 mesi, HR=3.51; 95%CI: 1.55-7.98; p=0.003). <br>Elevati livelli tissutali di AR non sono risultati correlati significativamente ad un tasso di risposte più elevato (OR=0.944; 95%CI: 0.878-1.015; p=0.119), si è però evidenziato un trend verso una miglior PFS (HR=0.971; 95%CI: 0.938-1.005; p=0.095) ed una OS significativamente più lunga (HR=0.95; 95%CI: 0.907-0.995; p=0.030). Un aspetto ad oggi non ancora riscontrato in altre casistiche è nell’evidenza che tumori B-RAF MUT esprimevano livelli di AR significativamente più bassi rispetto a quelli dei tumori B-RAF WT (score medio in B-RAF MUT: 21, [SD: 38]; score medio in B-RAF WT: 80, [SD: 82]; T-test=3.94; p=0.0005). Quest’ultima osservazione solleva importanti questioni metodologiche di carattere generale riguardo lo studio contemporaneo di molteplici fattori biologici, potendo, in taluni casi trovarsi associati, costituendo ad esempio gli uni epifenomeni degli altri. <br>Numerosi interrogativi restano perciò da chiarire riguardo l’importanza, sia predittiva che prognostica, dei ligandi endogeni di EGFR, per poter interpretare adeguatamente i risultati ottenuti. Solo l’analisi prospettica e combinata dei diversi aspetti clinici e molecolari indagati potrà consentire di interpretare questi dati preliminari, così da comprendere più a fondo il reale impatto dei singoli fattori sull’outcome clinico. <br>
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