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Tesi etd-08312017-161351


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM6
Author
PERUTELLI, FRANCESCA
URN
etd-08312017-161351
Title
Nuovi bersagli molecolari degli inibitori delle tirosin kinasi nella leucemia mieloide cronica: lo studio Athena
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Galimberti, Sara
relatore Prof. Petrini, Mario
Parole chiave
  • Leucemia mieloide cronica
  • inibitori delle tirosin kinasi
Data inizio appello
19/09/2017;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
La leucemia mieloide cronica (CML) è un disordine mieloproliferativo derivante dalla trasformazione neoplastica della cellula staminale ematopoietica pluripotente CD34+/CD26+/CD38-/CD90+. Tale trasformazione è dovuta alla traslocazione reciproca t(9;22), da cui si genera l’oncoproteina BCR-ABL1, driver dell’evoluzione neoplastica. Oggi, grazie agli inibitori tirosin-chinasici (TKIs), i pazienti con CML hanno una sopravvivenza superiore al 90%, paragonabile ai soggetti sani; tuttavia, esistono ancora alcune problematiche aperte legate alla generazione di meccanismi di resistenza anche non dipendenti da BCR-ABL1. Lo studio ATHENA è uno studio condotto su 10 pazienti affetti da CML in prima linea di trattamento giunti alla osservazione presso l’ematologia di Pisa dal Gennaio 2016. Da questi pazienti sono stati raccolti sangue periferico, midollare e saliva alla diagnosi e dopo 6 mesi di trattamento con TKIs. <br>Scopo dello studio ATHENA è quello di andare a valutare meccanismi di carattere biologico che rendono la cellula leucemica resistente ai TKIs, in modo da trovare nuovi elementi che possano guidarci verso una migliore definizione della prognosi ed essere al contempo utili nello scenario della target therapy. <br>A tal fine, lo studio consta di diverse parti: 1) studio dell’espressione dei geni coinvolti nel pathway JAK-STAT, con particolare riferimento alle vie intracellulari attivate dall’interferone, allo scopo di valutare il rapporto tra immunità e malattia; 2) studio dell’espressione di geni espressi nella nicchia midollare, con lo scopo di individuare possibili meccanismi coinvolti nella resistenza ipossia-mediata; 3) studio dell’espressione di geni coinvolti nella regolazione epigenetica, con particolare riferimento ai geni del gruppo Polycomb; 4) identificazione di proteine CML-relate in compartimento differente dal sangue periferico o midollare (proteomica salivare). <br>Dai risultati ottenuti, oltre 150 geni sono risultati differentemente espressi a 6 mesi di terapia rispetto ai loro valori alla diagnosi, suggerendo come l’utilizzo di TKIs vada ad agire su pathways intracellulari diversi da BCR-ABL1. Nonostante la casistica limitata, tali de-regolazioni si sono verificate per tutte le tipologie di TKIs utilizzate. Inoltre, la maggior parte dei geni de-regolati non era stata precedentemente descritta in tale patologia. Tra i vari geni, degni di nota sono quelli implicati nella via JAK/STAT e dell’interferone, altri implicati nel controllo del ciclo cellulare ed infine altri ancora coinvolti nella costituzione della nicchia ipossica. In particolare, la proteomica salivare ha identificato alcune proteine che si riteneva fossero localizzate specificamente nella nicchia midollare; tale dato potrebbe aprire la strada alla valutazione del compartimento salivare in alternativa a quelli già utilizzati per il consueto monitoraggio dei pazienti con CML.
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