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Tesi etd-07042011-114611


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
CASSANO, GIULIO
URN
etd-07042011-114611
Title
Studio di nuovi approcci sintetici a piperidine e piperazine funzionalizzate
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof. Pineschi, Mauro
Parole chiave
  • piperazina funzionalizzata
  • piridina funzionalizzata
  • sintesi enantioselettiva
  • diidropiridina
  • catalizzatore rameoso
Data inizio appello
20/07/2011;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
20/07/2051
Riassunto analitico
Il presente lavoro di tesi si è concentrato sulla possibilità di ottenere composti funzionalizzati N-eterociclici attraverso nuove metodologie di addizione di reagenti nucleofili. In particolare la tipologia di reazione presa in esame è l’addizione regio- e stereoselettiva di nucleofili al carbonio in posizione C-2 rispetto al gruppo N-sostituito di composti azinici e aziridinici.<br>Il nostro interesse è rivolto soprattutto alla possibilità di ottenere prodotti con precisa regio- e stereochimica attraverso l’impiego di sistemi catalitici chirali, data la scarsità dei lavori in questo ambito presenti in letteratura. <br>Le addizione di nucleofili al carbonio ibridizzati sp3, impiegando reagenti organometallici di tipo RMgX, R3Al e R2Zn con sistemi catalitici Cu(OTf)2/ligante chirale non hanno fornito alcun risultato positivo: le analisi di tipo NMR hanno evidenziato consistenti segnali relativi a materiale di partenza non reagito; al limite è possibile osservare segnali da ricondurre a prodotti di addizione 1,4. Discorso del tutto simile può essere ripetuto considerando addizioni di C-nucleofili ibridizzati sp2 impiegando reattivi di Grignard del tipo PhMgCl e PhMgBr.<br>Interessanti si sono rivelati gli studi condotti su addizioni di specie enolato derivanti da anidride acetica su piridina; in questo modo è stato possibile ottenere maggiormente l’addotto nella posizione C-2. Dai lavori presenti in letteratura emerge infatti che l’addizione di specie enolato su anelli piridinici non sostituiti conduce quasi esclusivamente al prodotto di addizione in C-4. <br>Ipotizzando un meccanismo di tipo Perkin acil-Mannich, ovvero l’addizione dell’enolato dell’anidride acetica su un gruppo funzionale di tipo acil-imminio, il metodo da noi sviluppato permetterebbe di ottenere maggiormente il prodotto di addizione in α, impiegando anidride acetica come nucleofilo.<br>Come conferma del meccanismo d’azione ipotizzato, ma soprattutto del ruolo del sale di rame come acido di Lewis, sono state condotte prove con differenti sali metallici e altre in assenza di questi. Tra i vari sali di metalli testati [Zn(OTf)2, Sc(OTf)3, FeCl3, CuCl2] il Cu(OTf)2 si è dimostrato essere il migliore sia in termini di resa che di rapporto isomerico 5/6. L’assenza di reattività mostrata dalle prove condotte in mancanza di un acido di Lewis hanno confermato la nostra ipotesi, relativa ad una enolizzazione di tipo “soft” dell’anidride acetica da parte dell’acido di Lewis e dell’anione enolato.<br>Con l’intento di verificare la generalità del metodo, è stato effettuato uno screening di anidridi, come anidride butirrica, propionica e isovalerica, variando il substrato N-eterociclico. Purtroppo la reattività mostrata dalla combinazione di piridina e anidride acetica non si riscontra negli altri casi, dove le analisi spettroscopiche hanno evidenziato la presenza di materiale di partenza non reagito. Tra i vari substrati testati, solamente l’isochinolina ha mostrato una buona reattività, mentre in entrambi i casi l’anidride isovalerica non ha fornito alcun prodotto di addizione.<br>Per quanto concerne l’addizione di nucleofili al carbonio con ibridizzazione sp sono state effettuate delle prove con fenilacetilene in presenza di una base organica chirale da noi sintetizzata, e prove effettuate con derivati alchinilzinco e il ligante chirale Salen. In nessun caso si è ottenuto un prodotto di addizione, e le analisi NMR hanno mostrato materiale di partenza non reagito.<br>Prove di addizioni di alchinil-nucleofili su sistemi N-eterociclici sono state ampliate anche a composti aziridinici, ottenendo in alcuni casi i corrispondenti prodotti di apertura. <br><br> <br><br>
File