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Tesi etd-06282012-140401


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
DE CICCO, MANILA
URN
etd-06282012-140401
Title
Sintesi di nuovi glicoconiugati come modulatori del metabolismo glucidico.
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Dott.ssa Di Bussolo, Valeria
relatore Prof. Minutolo, Filippo
Parole chiave
  • Modulatori glicolisi
  • glicoconiugati
  • carbazuccheri
Data inizio appello
18/07/2012;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
18/07/2052
Riassunto analitico
Nelle cellule sane, il glucosio rappresenta la principale fonte di energia dato che l’ATP viene prodotto a partire dalla glicolisi, seguita dal ciclo di Krebs e dalla fosforilazione ossidativa. In condizioni d’ipossia, la cellula non può sopperire al suo fabbisogno energetico attraverso la fosforilazione ossidativa, ma solo attraverso la via glicolitica che però fornisce una quantità esigua di ATP. Per questo motivo, si osserva un aumento dell’uptake cellulare del glucosio per aumentare l’attività glicolitica e compensare così questa disparità. Tale adattamento cellulare viene detto “effetto Pasteur”. In questa situazione c’è una richiesta maggiore di NAD+ e quindi un aumento della fermentazione lattica, che prevede la conversione del piruvato in lattato con rigenerazione di NAD+ catalizzata dall’enzima lattato deidrogenasi (LDH). Nelle patologie tumorali più invasive le cellule si trovano in condizioni d’ipossia. Ciò accade perché l’incontrollata crescita cellulare è disomogenea e provoca ostruzione dei vasi sanguigni, con conseguente riduzione del flusso ematico. Essendo l’ambiente ipossico, le cellule subiscono un cambiamento metabolico detto “effetto Warburg” che consiste nell’espressione del fenotipo glicolitico, non come una semplice risposta adattativa all’ambiente sfavorevole ma come un processo darwiniano dove solo le cellule che hanno acquisito tale fenotipo sopravvivono. Le cellule quindi subiscono mutazioni genetiche che le rendono più aggressive ed invasive. In considerazione di tutto ciò, l’inibizione della glicolisi nelle cellule tumorali costituisce un interessante approccio per la terapia antitumorale. Molti enzimi e trasportatori sovra espressi possono essere dei promettenti target. <br>Uno dei target più promettenti si è dimostrato essere l’enzima LDH-5 (LDH-A). La sua inibizione non permette il rifornimento di NAD+ con conseguente blocco della glicolisi, necessaria per il rifornimento energetico delle cellule tumorali, e nemmeno la formazione di lattato, bloccando così lo “shuttle del lattato” e quindi la relazione simbiotica che s’instaura tra le cellule tumorali normossiche ed ipossiche. Studi in vitro hanno infatti dimostrato che tale inibizione provoca una diminuzione significativa della proliferazione cellulare. Oltre a ciò l’enzima LDH-5 può essere considerato un valido target, anche in considerazione dei minimi effetti collaterali che potrebbe provocare la sua inibizione, visto che i pazienti affetti da deficienza ereditaria di tale enzima mostrano rigidità muscolare e mioglobinuria solo dopo intenso sforzo fisico.<br>Recentemente nel gruppo del Prof. Minutolo sono state sintetizzate nuove molecole contenenti una porzione N-idrossindol-2-carbossilica (NHIs), che si sono dimostrate inibitori estremamente selettivi dell’LDH-5.<br>Nel presente lavoro di tesi, con l’obiettivo di aumentare la permeabilità attraverso la membrana plasmatica degli inibitori precedentemente studiati, sono stati sintetizzati nuovi glicoconiugati contenenti la porzione N-idrossindol-2-carbossilica.<br> <br><br>“Il contenuto di questa tesi di laurea è strettamente riservato, essendo presenti argomenti tutelati dalla legge come segreti. Pertanto tutti coloro che ne prendono conoscenza sono soggetti all’obbligo, sanzionato anche penalmente dagli articoli 325 e 623 del codice penale, di non divulgare e di non utilizzare le informazioni acquisite”.<br>
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