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Tesi etd-06212018-113845


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
BRUNI, ALICE
URN
etd-06212018-113845
Title
PROGETTAZIONE E SINTESI DI ANALOGHI SINTETICI DI POLIFENOLI PER IL TRATTAMENTO DI PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof.ssa La Motta, Concettina
relatore Dott. Quattrini, Luca
Parole chiave
  • patologie cardiovascolari
  • aterosclerosi
  • polifenoli
  • nucleo pirido[1
  • 2-a]pirimidin-4-one
Data inizio appello
11/07/2018;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
11/07/2021
Riassunto analitico
L’obiettivo di questa tesi di laurea è stato quello di progettare, sintetizzare e valutare composti a nucleo 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-onico, ispirati ai composti polifenolici di origine naturale, per il trattamento di patologie cardiovascolari.<br>Il maggior determinante dell’incidenza delle malattie cardiovascolari è costituito dall’aterosclerosi, una malattia degenerativa multifattoriale, che colpisce arterie muscolari di medio calibro (coronarie, carotidi, femorali, basilare, vertebrale) e grossi vasi (aorta, iliache) mentre colpisce raramente le arterie di piccolo calibro.<br>E’ una patologia caratterizzata da placche fibrolipidiche intimali (o ateromi), costituite da depositi di lipidi, proliferazione di cellule muscolari lisce e sintesi di matrice extracellulare. <br>In Italia e in molti paesi del mondo rappresenta la causa alla base di circa il 50% di tutte le morti.<br>A sua volta, infatti, l’aterosclerosi è causa o concausa di patologie molto gravi, come l’angina pectoris, l’infarto e l’ictus.(1)<br>Alla base della patologia c’è una disfunzione dell’endotelio, indotta da stress ossidativo ed insulto infiammatorio e caratterizzata da un aumento di citochine infiammatorie, proteine di adesione, radicali liberi dell’ossigeno ed espressione di ciclo ossigenasi-2 (COX-2).<br>Di conseguenza, l’agente terapeutico ideale dovrebbe combinare la capacità di ridurre lo stress ossidativo con una efficace azione antiinfiammatoria.(2)<br>Da vari studi epidemiologici è emerso che i composti polifenolici di origine naturale hanno un inverso rapporto tra il loro consumo e la comparsa di malattie croniche, compresa la malattia cardiovascolare.<br>Questa loro efficacia è dovuta alla loro attività antiossidante e chelante, che portano ad una riduzione dello stress ossidativo.(3)<br>Tuttavia, un utilizzo in terapia di derivati di origine naturale è complicato a causa delle loro strutture chimiche particolarmente complesse, con pesi molecolari spesso troppo elevati, centri chirali, che rendono la sintesi su scala industriale troppo difficile e costosa. Inoltre, i composti naturali non sempre presentano una farmacocinetica ottimale, avendo breve emivita, rapida metabolizzazione e quindi bassa biodisponibilità.<br>Quindi, considerando le buone proprietà antiossidanti di queste molecole e la loro efficacia funzionale nella protezione delle cellule vascolari, la ricerca in campo farmaceutico si è ispirata ad esse per la sintesi di bioisosteri caratterizzati da una identica attività funzionale ma con migliori proprietà farmacocinetiche e che presentino anche attività antiinfiammatoria.<br>Studi effettuati sui bioisosteri dei flavonoidi (Del Turco et al., 2014; La Motta et al., 2007), hanno proposto la sintesi di molecole a nucleo pirido[1,2-a]pirimidin-4-onico come analoghi funzionali di polifenoli naturali.<br>In particolare il 2-(3,4-dimetossifenil)-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-one, già descritto dal nostro gruppo di ricerca con la sigla identificativa DB103, è stato saggiato in vitro su cellule endoteliali HUVEC e su cellule di muscolatura liscia vasale HAoSMC, presentando un profilo antirestenotico accompagnato da un effetto di protezione, dimostrandosi capace di ridurre selettivamente la proliferazione e la migrazione delle cellule muscolari lisce, ma non quella delle cellule vascolari, e di inibire, al contempo, l’alterazione delle cellule endoteliali.<br>In più, si è dimostrato capace di ridurre l’aggregazione piastrinica indotta dall’analogo sintetico del trombossano, U46619 (3).<br>Inoltre, DB103 inibisce l’espressione di VCAM-1 (proteine responsabili del processo infiammatorio) in HUVEC, l’induzione dell’espressione di COX-2 e il rilascio di PGE2 in HAoSMC(2).<br>Qui si inserisce il mio lavoro di tesi, in cui sono state progettate e sintetizzate molecole ottenute a partire dall’eterociclo4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-one, preso come hit compound.<br>Le modifiche effettuate su questo nucleo hanno compresouna diversa sostituzione dell’anello fenilico in 2, realizzata sintetizzando i composti 1, che non presenta sostituenti, e 3, caratterizzato dalla presenza di due gruppi ossidrilici in posizione 3 e 4. Inoltre, è stato inserito un ulteriore anello fenilico in posizione 3 del nucleo pirido-pirimidinico, a sua volta sostituito con gruppi metossilici o ossidrilici in diverse posizioni, ottenendo i composti 4-9. Questi derivati verranno dapprima caratterizzati per la loro capacità antiossidante, successivamente saranno testati in saggi cellulari per valutare la loro efficacia come antiaggreganti piastrinici.<br>
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