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Tesi etd-05292015-172321


Thesis type
Tesi di specializzazione (5 anni)
Author
RUFFILLI, ILARIA
URN
etd-05292015-172321
Title
CLM3 e Carcinoma Anaplastico della Tiroide
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
PATOLOGIA CLINICA
Commissione
relatore Antonelli, Alessandro
relatore Prof. Paolicchi, Aldo
Parole chiave
  • Carcinoma anaplastico della tiroide
  • colture cellulari.
  • CLM3
  • inibitori delle tirosinchinasi
  • tirosinchinasi
Data inizio appello
22/06/2015;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Il carcinoma anaplastico della tiroide (ATC) è una delle forme tumorali più aggressive e letali, che quasi inevitabilmente in tempi brevi conduce alla morte i pazienti affetti.<br>Nonostante siano state testate varie modalità di trattamento, tra cui la combinazione dell’intervento chirurgico con la radioterapia e/o la chemioterapia, la prognosi di questi pazienti non risulta sostanzialmente modificata. Sono state, quindi, proposte nuove strategie di trattamento, tra cui l’utilizzo di nuovi agenti farmacologici, in particolare le molecole inibitrici delle tirosin-chinasi (TKI).<br>I TKI risultano avere un ruolo importante nel trattamento dell’oncogenesi e dell’angiogenesi patologica, in quanto determinano l’inibizione della trasmissione del segnale mitogeno attraverso il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR) e il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), impedendo la fosforilazione dei residui di tirosina associati al recettore.<br>Con questa tesi è stata studiata l’attività antineoplastica e antiangiogenica di un composto pirazolopirimidinico (CLM3) con la capacità di inibire multiple vie di trasduzione del segnale (includendo la tirosin-chinasi RET, EGFR e VEGF) in colture cellulari primarie di ATC, nella linea cellulare umana 8305C (carcinoma indifferenziato della tiroide) e in una linea cellulare di ATC (AF), ottenuta spontaneamente in coltura.<br>CLM3 è stato testato sulle cellule primarie di ATC alle concentrazioni di 5, 10, 30, e 50 μM; nelle cellule 8305C e nella linea AF sono state utilizzate le concentrazioni 1, 5, 10, 30, 50, or 100 μM. CLM3 è stato, inoltre, testato in vivo nei topi CD nu/nu con la linea AF.<br>CLM3 ha inibito significativamente la proliferazione cellulare nelle linee 8305C e AF, inducendo anche l’apoptosi. Si è osservata una significativa riduzione della proliferazione anche nelle cellule ATC (p &lt; 0.01). CLM3 aumentava la percentuale di apoptosi nelle cellule di ATC in maniera dose dipendente (p &lt; 0.001), inibiva la migrazione (p &lt; 0.01) e l’invasione (p &lt; 0.001). <br>La linea cellulare AF è stata iniettata a livello sottocutaneo in topi CD nu/nu e ha portato allo sviluppo di una massa tumorale identificabile nei successivi 15 giorni. CLM3 (50 mg/Kg/die) ha inibito significativamente la crescita tumorale partendo dal sedicesimo giorno dopo l’inizio del trattamento. CLM3 riduceva significativamente l’espressione di VEGF-A e la densità microvascolare del tessuto tumorale AF. CLM3 inibiva, inoltre, la fosforilazione di EGFR, AKT ed ERK1/2 e deregolava la ciclina D1 nelle 8305C e nella linea AF.<br>In conclusione, l’attività antitumorale e antiangiogenica di CLM3, composto pirazolopirimidinico, risulta essere interessante e molto promettente nel trattamento dell’ATC, aprendo la strada alla futura valutazione clinica.<br>
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