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Tesi etd-05272016-104725


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM6
Author
CARLI, MARCO
URN
etd-05272016-104725
Title
Ruolo del recettore purinergico P2X7 nella neuroinfiammazione e nelle malattie neurodegenerative: studio di modelli cellulari
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Dott. Scarselli, Marco
Parole chiave
  • neuroinfiammazione
  • ATP
Data inizio appello
14/06/2016;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
14/06/2019
Riassunto analitico
Introduzione. L’ATP, mediatore energetico nei sistemi viventi, ha assunto negli ultimi anni un ruolo fondamentale come segnalatore cellulare in numerosi processi biologici, sia come neurotrasmettitore sia come neuromodulatore.. Nei fluidi extracellulari la concentrazione fisiologica di ATP è normalmente molto bassa, mentre alti livelli di ATP, oltre 100μM, sarebbero correlati con l’attivazione del recettore P2X7, canale cationico trimerico appartenente alla famiglia dei recettori P2, con caratteristiche farmacologiche e funzionali peculiari. Il recettore P2X7 determina l’attivazione dell’inflammasoma con la produzione di interleuchine mature, l’aumento nella produzione di radicali liberi dell’ossigeno e una morte cellulare diretta correlata a attivazione delle caspasi intracellulari. Alti livelli di ATP innescano, attraverso P2X7, un circolo vizioso di tossicità cellulare.<br>Recentemente è stato scoperto un importante ruolo del sistema purinergico nella neuroinfiammazione, meccanismo, alla luce dei nuovi dati, molto probabilmente coinvolto nella patogenesi di alcune malattie neurodegenerative. Inibire tale processo potrebbe contribuire a rallentare la progressione di queste patologie o addirittura, secondo alcuni, a interrompere i meccanismi di danno cellulare.<br><br>Obiettivi. Il nostro studio ha cercato di mettere a punto un modello di tossicità cellulare mediata da P2X7, su colture immortalizzate di tipo neuronale e gliale. Tale modello è utile per individuare i meccanismi cellulari e molecolari che sono legati alla tossicità mediata dal recettore P2X7. Inoltre, permette di sperimentare rapidamente in vitro farmaci con possibili proprietà citoprotettive. Su questi modelli cellulari abbiamo testato farmaci comunemente impiegati nei disordini neurologici e psichiatrici, di cui è nota una capacità neuroprotettiva. Inoltre, abbiamo caratterizzato l’attivazione della chinasi intracellulare ERK mediata dal recettore P2X7, considerando la rilevanza di ERK nei processi proliferativi e apoptotici cellulari. <br><br>Risultati. Abbiamo messo a punto un sistema di tossicità su cellule C6, derivate da glioma di ratto, in parte mediato dal recettore P2X7. In tale modello, il BzATP, agonista ad alta affinità del nostro recettore, induce una rilevante morte cellulare, pertanto può essere utilizzato ai fini di determinare farmaci dotati di proprietà citoprotettive che agiscano sul sistema purinergico . L’ antagonista selettivo AZ 10606120 per il recettore P2X7 in parte riduce la tossicità dell’agonista BzATP, confermando l’importanza di tale recettore ma anche la presenza di altri meccanismi responsabili del danno cellulare. Tra i farmaci testati, abbiamo trovato che il Litio, in parte, protegge in tale modello di tossicità indotta dal recettore P2X7, suggerendo un possibile ruolo del sistema purinergico e della neuroinfiammazione nel meccanismo di azione neuroprotettivo dei sali di litio. <br>
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