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Tesi etd-05212015-113030


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
RADATTI, SIMONA
URN
etd-05212015-113030
Title
Farmacologia e strategie terapeutiche della discinesia indotta da l-DOPA nel Morbo di Parkinson: studi clinici e preclinici
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Dott. Fogli, Stefano
Parole chiave
  • basal ganglia
  • LID
  • dopamine
  • l-dopa
  • gangli della base
  • LID
  • dopamina
  • dyskinesia
  • Parkinson's disease
  • l-dopa
  • morbo di Parkinson
  • discinesia
Data inizio appello
10/06/2015;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Questa tesi ha come obiettivo quello di indagare sui possibili meccanismi alla base della discinesia indotta da l-DOPA (LID) e di conseguenza sulle possibili strategie terapeutiche da intraprendere per antagonizzare questo debilitante effetto collaterale.<br>Il Morbo di Parkinson è una patologia neurodegenerativa con l’incidenza di 8-18 casi su 100.000 all’anno.<br>La L-3,4-Dihydroxyphenylalanine (L- DOPA) è ad oggi il farmaco più efficace nel trattamento del Morbo di Parkinson in quanto è un intermedio della via di biosintesi della Dopamina, neurotrasmettitore la cui deplezione a livello della sustantia nigra porta alla suddetta patologia. Il trattamento a lungo termine con la levodopa nei pazienti affetti da Morbo di Parkinson è complicato dall’ insorgere in molti di essi, di movimenti anomali involontari (AIMs), differenti dal tremore tipico della malattia, che compromettono la qualità di vita, già alquanto precaria, di queste persone.<br>Il percorso da me intrapreso è partito dallo studio dei meccanismi e dei sintomi riguardanti la LID per poi analizzare gli studi clinici e preclinici che intendono confermare, confutare o modificare, le teorie e le ipotesi avanzate circa la sua fisiopatologia. <br>Circa il 10% dei pazienti malati di Parkinson ogni anno sviluppa la LID e queste discinesie si distinguono in base al momento in cui si verificano, quindi avremo le discinesie di inizio e di fine dose, le discinesie di picco-dose e quelle bifasiche. La deplezione a livello striato-nigrale della dopamina, altera l’equilibrio dei circuiti diretti e indiretti di output dei gangli della base regolato fisiologicamente dalla dopamina. Questo disequilibrio si traduce in un’alterazione dell’attività motoria ed è aggravato dal trattamento a lungo termine con levodopa poiché si ha una condizione di stimolazione pulsatile dei recettori dopaminergici. Si ha in parallelo un’aumentata attività delle vie glutammatergiche degli input cortico-striatali, inoltre nel Parkinson si attiva il rilascio di dopamina mediato dagli eterocettori serotoninergici che contribuisce ad aggravare la stimolazione pulsatile dei recettori dopaminergici. <br>Nella LID partecipano anche altri sistemi quali, GABA, adenosina, sistema oppioide, cannabinoide, colinergico. <br>Le strategie terapeutiche attuabili prevedono:<br>1. l’uso di farmaci agonisti dopaminergici con un’emivita più lunga della levodopa<br>2. ritardare il più possibile la somministrazione della levodopa utilizzando nelle prima fasi della malattia farmaci dopaminergici <br>3. farmaci dopaminergici associati alla levodopa per ridurre la dose di quest’ultima<br>4. dosaggi bassi di levodopa con somministrazioni più frequenti che riducano gli intervalli tra una stimolazione e l’altra.<br>Gli SSRIs rappresentano un sistema che modula la stimolazione pulsatile dei recettori dopaminergici riuscendo a produrre un miglioramento dei sintomi della LID, senza alterare gli effetti terapeutici della levodopa sul Parkinson. Questi farmaci hanno anche il vantaggio di essere già largamente utilizzati in terapia e quindi ben conosciuti, con un buon profilo di tollerabilità.<br>Non è ancora chiaro come sistemi quali la trasmissione cannabinoide, istaminergica, oppioide o tachichinergica possano modulare la LID. Gli studi riportati mostrano, ad esempio, che l’analogo endocannabinoide oleoiletanolammide ha effetti anti-discinetici significativi e l’antagonismo dei recettori per l’istamina, H2, largamente espressi negli interneuroni colinergici, porta a una riduzione della LID, in quanto nelle discinesie si assiste a un’aumentata attività colinergica. <br>Nel considerare la fisiopatologia della LID sono importanti anche le modiche che avvengono a livello delle proteine che attivano determinate cascate di segnali come la DARPP-32 e la ERK1/2.<br>Lo scenario della discinesia indotta da l-DOPA è dunque altamente complesso e per tale motivo è difficile definirlo in modo completo e trovare un’adeguata strategia terapeutica. <br>Basandosi su tutti gli studi riportati, l’ipotesi è che una politerapia farmacologica che moduli una buona parte dei sistemi coinvolti e dei circuiti alterati in questa condizione patologica potrebbe essere risolutiva nel trattamento della discinesia indotta da l-DOPA. <br>Ultimamente si sta anche tentando la strategia non farmacologia della stimolazione profonda e continua di talamo, globus pallidus e subtalamo, con elettrodi in modo da stabilizzare i circuiti neuronali che sono ipersensibili nella LID, e dunque permettere alle discinesie di regredire<br><br><br>This thesis aims to investigate the mechanisms underlying levodopa-induced dyskinesia (LID) and consequently the therapeutic possibilities to counteract this debilitating side effect. <br>Parkinson&#39;s disease is a degenerative disorder of the central nervous system mainly affecting the motor system which develops in 8-18 people/100.000 per year.<br>The L-3,4-Dihydroxyphenylalanine (L- DOPA) is the most effective treatment of Parkinson’s disease so far, because it is the dopamine precursor and so it can replace the big nigral depletion of dopamine in PD patients.<br>Long term levodopa administration leads to motor complications such as dyskinesias characterized by AIMs (abnormal involuntary movements), which are different from the Parkinson tremor and they worsen the quality of life of these patients.<br>I started my discussion studying the pathological mechanisms and symptoms of LID and then I analysed the clinical and preclinical trials that aim to confirm, contest or modify the theories and hypothesis made on her physiopathology. <br>10% of PD patients annually develops LID and these dyskinesias are distinguished according to the time when they occur, then we will have: start and end of dose dyskinesias, peak dose dyskinesias and biphasic dyskinesias. Depletion at striato-nigral dopamine alters the balance of direct and indirect pathways of the basal ganglia, physiologically regulated by dopamine. This imbalance results in an alteration of the motor activity and is aggravated by long-term treatment of levodopa beacuse of pulsatile stimulation of dopamine receptors. LID shows increased activity of the glutamatergic inputs and, since in Parkinson there is an activation of dopamine release mediated by serotoninergic etero-receptors, this phenomena aggravates the pulsatile stimulation of dopamine receptors.<br>Other systems are involved in dyskinesias such as, GABA, adenosine, opioids, cannabinoids, cholinergic system.<br>Treatment strategies can be implemented in this way:<br>1. use of dopamine agonists drugs with longer half-life than levodopa<br>2. delay as much as possible levodopa administration by using, in the first stages of the disease, dopaminergic drugs<br>3. dopaminergic drugs associated with levodopa to reduce the dose of the latter<br>4. administration of lower doses of levodopa with more frequent administrations.<br>SSRIs are able to modulate the pulsatile stimulation of dopamine receptors and so to produce an improvement in motor symptoms of LID, without affecting the therapeutic effects of levodopa on Parkinson’s disease. These drugs also have the advantage of being already widely used in therapy and therefore well known, with a good tolerability profile.<br>It is not yet clear how systems, such as cannabinoid, hystaminergic, opioid system, may modulate the LID. Studies show, for example, that the analogous of endocannabinoids, oleoiletanolammide, has anti-dyskinetic significant and that the antagonism of histaminergic receptors, H2, widely expressed in cholinergic interneurons, leads to a reduction of the LID, since in dyskinesias there is an increased cholinergic activity.<br>In considering the patho-physiology of LID, it is important also to show the changes that occur at the level of certain proteins that activate signaling cascades such as DARPP-32 and ERK1 / 2.<br>The scenario of levodopa-induced dyskinesia is thus highly complex and for this reason it is difficult to be completely defined and to find an appropriate therapeutic strategy.<br>Based on all studies reported, the hypothesis is that a pharmacological polytherapy that target a good part of the involved systems could be positive in the treatment of LID.<br>Lately, it has been studying the non-pharmacological strategy of deep and continuous brain stimulation of thalamus, globus pallidus and sub-thalamus, with electrodes, in order to stabilize the neural circuits that are hypersensitive in LID, resulting in a regression of dyskinesias.<br>
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