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Tesi etd-05202015-125030


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
PESCAGLINI, SARA
URN
etd-05202015-125030
Title
ANIDRASI CARBONICA:SINTESI DI SOLFONAMMIDI BENZOTIOPIRANO-PIRIMIDINICHE QUALI POTENZIALI INIBITORI ISOFORMA SELETTIVI
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Supervisors
relatore Prof.ssa Taliani, Sabrina
relatore Dott.ssa Barresi, Elisabetta
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
Parole chiave
  • Anidrasi carbonica
  • solfonammidi benzotiopirano-pirimidiniche
Data inizio appello
10/06/2015;
Consultabilità
Completa
Riassunto analitico
Le anidrasi carboniche (CA) sono una superfamiglia di metallo-enzimi che catalizzano
l’interconversione tra anidride carbonica e ione bicarbonato. Ad oggi sono conosciute cinque
distinte famiglie genetiche di diversa evoluzione: α-CA, β-CA, γ-CA, δ-CA e ζ-CA. Nei vertebrati
più sviluppati, compresi gli esseri umani, sono stati scoperti quattordici isoenzimi delle α-CAs,
numerati da I a XIV. Recentemente è stato individuato un ulteriore enzima CA (CA XV), presente
in diverse specie animali tranne che negli esseri umani e negli scimpanzé. Le CAs possono essere
citosoliche (isoenzimi I, II, III, VII e XIII), mitocondriali (isoenzimi VA e VB), legate alla
membrana (isoenzimi IV, IX, XII, XIV e XV), secrete nella saliva (isoenzima VI). Gli isoenzimi
CA svolgono varie importanti funzioni fisiologiche e fisiopatologiche relative alla respirazione e al
trasporto di CO2/bicarbonato tra i tessuti metabolizzanti ed i polmoni, inoltre regolano il pH e
l’omeostasi della CO2, la secrezione di elettroliti in una varietà di tessuti/organi, le reazioni di
biosintesi (come la gluconeogenesi, la lipogenesi e l’urogenesi), il riassorbimento osseo e la
calcificazione. Recentemente è stato inoltre evidenziato che sono coinvolte in alcuni processi
patologici(tumorigenecità, obesità, epilessia).
La presenza di questi enzimi ubiquitari in così tanti tessuti e in così tante isoforme, fa si che le
anidrasi carboniche rappresentino il target per lo sviluppo di inibitori (che generalmente si legano
allo ione Zn2+ del sito attivo dell’enzima) per la ricerca di agenti antiglaucoma, antiobesità,
antitumorali ecc…[1-7]. Le CAs vengono inibite principalmente da due classi di composti: gli anioni(tra cui i carbossilati) e le solfonammidi/sulfamati/sulfammidi.
Sono stati sviluppati nuovi derivati triciclici a scaffold benzotiopiranopirazolico e piridotiopiranopirazolico, portanti una funzione benzen solfonammidica, quali potenziali inibitori di CA[8]. Questi composti sono stati progettati come analoghi rigidi di valdecoxib e celecoxib che oltre ad essere inibitori selettivi di COX-2,hanno mostrato un profilo di inibizione nei confronti di CAs II. La caratteristica principale dei derivati pirazolici è risultata la selettività di inibizione di anidrasi carbonica umana (hCA); in particolare presentano un elevato grado di inibizione nei confronti di hCA I e II, mentre l’inibizione nei confronti di hCA III, IV, VA, VB, VI, VII, IX, XII, XIII risulta essere di due ordini di grandezza inferiore.
Gli sviluppi di questi studio hanno portato da una parte allo spostamento della porzione benzen-solfonammidica dalla posizione 1 alla posizione 2 del nucleo pirazolico, dall’altra alla modifica dello scaffold, progettando la sintesi di omologhi superiori contenenti un nucleo pirimidinico.
Questo ha permesso di introdurre la porzione benzen-solfonammidica in posizione 2 dell’anello pirimidinico.
In particolare lo scopo della mia tesi è stato quello di sintetizzare solfonammidi benzotiopirano-pirimidiniche .
[1] Chem. Rev. 2012, 112, 4421-4468.
[2] Nature Rev. Drug Discovery 2008, 7, 168-181.
[3] Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4851-4856.
[4] Nature Rev. Drug Discovery 2011, 10, 767-777.
[5] Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3467-3474.
[6] J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2004, 19, 199−229.
[7] J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2012.
[8] J. Med. Chem. 2012, 55, 9619-9629.
File