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Tesi etd-05192016-112825


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
BARBIERI, FRANCESCO
URN
etd-05192016-112825
Title
I carbammati organici nel drug design
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Prof.ssa Taliani, Sabrina
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
Parole chiave
  • uretani
  • profarmaco
  • inibitori enzimatici
  • peptidomimetici
Data inizio appello
08/06/2016;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Il gruppo carbammico (RNHCOOR’) è un elemento strutturale chiave in molti farmaci e profarmaci approvati dalla FDA. In Medicinal Chemistry i carbammati sono molto utilizzati anche grazie alla loro stabilità chimica e la loro capacità di aumentare la permeabilità delle membrane cellulari. Queste loro caratteristiche sono state sfruttate nella progettazione di farmaci e come risultato, il dominio carbammico è il più utilizzato quale sostituto del legame peptidico, grazie ad una maggiore resistenza alle aminopeptidasi, enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci di natura peptidica. Il crescente utilizzo della funzione carbammica nella progettazione e nello sviluppo di nuove molecole è dato dalla facilità con cui questo gruppo interagisce con gli enzimi bersaglio, attraverso la formazione di legami a idrogeno (ad opera del gruppo carbossilico ed il gruppo amminico NH) con il sito attivo dell’enzima. I carbammati svolgono un ruolo importante nella sintesi organica, specialmente come subunità di composti biologicamente attivi, e sono sintetizzati: (i) con metodo tradizionale (ii) con attivazione di carbonati misti (iii) per mezzo di metodologie più recenti. I carbammati presenti in agenti terapeutici hanno un’ampia varietà di applicazioni: il loro dominio strutturale è una funzione chiave in numerosi composti con potenziale clinico (felbamato, rivastigmina, muraglitazar, entinostat, mitomicina C, zafirlukast). I carbammati posso essere utilizzati anche come profarmaci, poiché in vivo liberano funzioni alcoliche, fenoliche, amminiche e ammidiche. La maggior parte della rilevanza terapeutica dei profarmaci carbammici è data dalla loro progettazione quali substrati di enzimi specifici. I carbammati presenti in terapia sono utilizzati soprattutto come inibitori di numerosi enzimi, come gli inibitori della proteasi dell’HIV-1, che è essenziale per l’attività del virus HIV-1. Tra questi, alcuni farmaci attualmente approvati sono Ritonavir e Atazanavir e sono stati progettati anche nuovi derivati carbammici inibitori dell’HIV-1 proteasi con l’inserimento di gruppi solfonici ciclici e biciclici all’interno della molecola, al fine di massimizzare le interazioni tramite legami a idrogeno con le catene proteasiche. Altri derivati carbammici si ritrovano tra gli inibitori della β- e γ-secretasi che, a causa del loro ruolo centrale nella produzione di peptidi β-amiloidi, sono bersagli farmaceutici nella cura del morbo di Alzheimer. Sulla base di studi dettagliati delle relazioni struttura-attività e tramite analisi strutturale a raggi X, è stata progettata una serie di inibitori β-secretasici altamente selettivi e potenti, di natura carbammica. Nel corso degli anni sono stati poi sviluppati anche molte classi di inibitori potenti e selettivi dell’enzima γ-secretasi, con gruppi carbammici legati ad N-alchilsolfonammidi. I carbammati sono utilizzati anche nella terapia dell’epatite C, quali inibitori della serina proteasi. L’inserimento di α-chetoammidi ha portato alla sintesi di una vasta gamma di inibitori proteasici dell’HCV NS3/4 (Boceprevir, Telaprevir) e sono stati ottenuti anche inibitori dell’HCV NS5A che rappresenta un nuovo e promettente bersaglio per la terapia contro l’epatite C. La funzione carbammica si ritrova anche negli inibitori della cisteina proteasi, enzima responsabile della degradazione di proteine che si divide in tre famiglie: papaina, caspasi e la famiglia delle picornaviridae. Nel corso degli anni sono stati progettati molti inibitori della cisteina proteasi (α-chetoammidi, α-chetoesteri, α-chetoacidi) con specifiche sequenze di riconoscimento di substrati peptidici. Inoltre i carbammati svolgono un ruolo importante nell’inibizione di enzimi che metabolizzano gli endocannabinoidi, ovvero MAGL, ABDH6, ABDH12 e FAAH, in cui la funzionalità carbammica svolge un ruolo importante, aumentando così le concentrazioni di tutti i substrati endocannabinoidi e, di conseguenza, prolungando e potenziando i loro effetti benefici su dolore e ansia, senza evocare i classici effetti collaterali degli agonisti al recettore CB1R (ipotermia, ipomotilità e catalessi). <br>È stato così evidenziato che il ruolo dei carbammati organici nel drug design è molto importante ed in particolare, le proprietà chimico-fisiche dei carbammati e lo sviluppo di metodologie chimiche innovative per la loro sintesi, hanno permesso di superare i problemi di sicurezza e tossicità legati alla loro preparazione. I primi inibitori di natura carbammica che sono stati sviluppati per le varie classi di enzimi mostravano una scarsa selettività, ma negli ultimi anni la tendenza è stata quella di ottenere inibitori enzimatici sempre più selettivi nel tentativo di minimizzare gli effetti collaterali.<br><br>
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