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Tesi etd-03162017-230716


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
ROSSI, GIULIA
URN
etd-03162017-230716
Title
Recenti sviluppi di nuovi inibitori delle chinasi N-terminali c-Jun
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Dott.ssa Digiacomo, Maria
Parole chiave
  • protein chinasi
  • JNK
  • MAP chinasi
Data inizio appello
27/04/2017;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Recenti studi sulle protein chinasi N-terminali c-Jun (JNKs) hanno messo in evidenza un loro coinvolgimento nel meccanismo patogenetico di molte malattie, quali stati neurodegenerativi e condizioni infiammatorie. Inoltre, enzimi a monte e substrati a valle della via delle JNKs, entrano in gioco nello sviluppo e nella progressione di alcune neoplasie come il carcinoma del pancreas, il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il carcinoma ovarico e il glioblastoma. L’inibizione di JNKs rappresenta una strategia terapeutica attraente e può risultare utile nel trattamento di varie patologie, tra cui Parkinson, Alzheimer, infiammazione, cancro.<br>Le JNKs sono protein-chinasi mitogeno attivate (MAPKs), e vengono attivate tramite due step di fosforilazione all’interno della cascata di chinasi detta “a tre livelli”. L’attivazione delle MAPKKK tramite stimoli esterni, (fattori di crescita, citochine, stress), porta alla fosforilazione e attivazione delle MAPKK, che a loro volta stimolano l’attività di MAPK attraverso una doppia fosforilazione sui residui di treonina e tirosina all’interno della sequenza Tyr-Pro-Thr. Esistono 3 isoforme di JNKs, classificabili in JNK1, JNK2 e JNK3. Mentre le JNK1 e JNK2 sono espresse ubiquitariamente, JNK3 è presente principalmente nel cervello e in misura minore nel cuore e nei testicoli. Le JNKs sono molto simili agli altri componenti della famiglia di MAPKs, quali p38α, p38β e ERK2, quindi la sfida per i ricercatori è quella di progettare inibitori selettivi verso JNK e soprattutto selettivi verso le varie isoforme di queste ultime..<br>In questa tesi vengono riportati vari esempi di inibitori di JNKs, in grado di bloccare la cascata di attivazione delle JNKs a vari livelli e con potenza e selettività diversa. Attualmente nessuno di questi composti è in commercio, alcuni però sono in fase clinica. <br>Tra i composti più interessanti va sicuramente citato l’inibitore peptidico allosterico di JNK, XG-102, che è attualmente in fase II di sperimentazione clinica, per il trattamento dell’uveite. Su questo derivato, Xigen ha recentemente condotto uno studio di fase III conclusosi nel gennaio 2017, in cui è stato studiato il possibile coinvolgimento di XG-102 nella riduzione dello stato flogistico post-operatorio della cataratta ed è stato dimostrato che alla dose di 900 μg, XG-102, somministrato per iniezione sub-congiuntivale, è in grado ridurre l’infiammazione e, conseguentemente, la sintomatologia dolorifica.<br>In questa tesi di laurea, sono riportati anche degli esempi di inibitori multitarget, come gli inibitori doppi non peptidici bidentati JNK/LRRK2, i quali si legano al sito di legame per l’ATP e ad una tasca di legame superficiale di JNK3, sono selettivi verso JNK3 e LRRK2, entrambe chinasi associate alla progressione della malattia di Parkinson.<br>È stato fatto anche un accenno agli inibitori covalenti, in merito ai quali la Harvard Medical School ha condotto nuovi trial clinici riaprendo il dibattito sui potenziali effetti fuori-target degli stessi. Alcuni inibitori covalenti, derivanti da modifiche strutturali su Imatinib, noto per essere un inibitore covalente di JNKs già utilizzato nel trattamento di alcune forme di leucemia, sono risultati selettivi verso JNK2/3 con concentrazioni IC50 nel subnanomolare, accompagnati però da effetti fuori-target.<br>
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