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Tesi etd-03102014-104249


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
TIROTTA, ERIKA
URN
etd-03102014-104249
Title
MECCANISMI FISIOPATOLOGICI ALLA BASE DELL'ENTEROPATIA INDOTTA DA FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI:STUDIO DI CONFRONTO TRA CELECOXIB ED ETORICOXIB
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Prof. Blandizzi, Corrado
Parole chiave
  • FANS
  • enteropatia
  • celecoxib
  • etoricoxib
Data inizio appello
09/04/2014;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
I Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), rappresentano la categoria di medicinali maggiormente prescritti per la loro efficacia nel trattamento del dolore, febbre, infiammazione e malattie reumatiche. Tuttavia, è ampiamente riconosciuto che l’uso dei FANS si associa all’insorgenza di eventi avversi nel tratto gastrointestinale (GI) superiore, sebbene alcune evidenze sperimentali suggeriscano che questi farmaci siano anche in grado di esercitare effetti negativi sul tratto GI inferiore. Inoltre, i meccanismi patogenetici associati all’insorgenza di tossicità intestinale dei FANS risultano ancora poco conosciuti. Su tale base, l&#39;obiettivo della presente tesi è stato quello di valutare gli effetti di celecoxib ed etoricoxib, come inibitori selettivi di COX-2, e di indometacina e diclofenac, come FANS non selettivi (ns-FANS), sull&#39;integrità della mucosa intestinale in ratti anziani, allo scopo di identificare i meccanismi primari coinvolti nella fisiopatologia del danno intestinale.<br>Gli animali sono stati sottoposti a somministrazione giornaliera con i farmaci in studio per via intra-gastrica, per 14 giorni. Al termine del trattamento gli animali sono stati sottoposti alle seguenti indagini: 1) valutazione dei livelli plasmatici di emoglobina come indice di sanguinamento del tratto digerente; 2) analisi istologica del danno intestinale nell’intestino tenue; 3) valutazione della funzionalità mitocondriale a livello epatico; 4) analisi western blot dell&#39;espressione di ciclo-ossigenasi-1 e -2 (COX-1, COX-2) nella parete dell’intestino tenue; 5) misurazione dei livelli di malondialdeide (MDA), di mieloperossidasi (MPO) e di prostaglandina E2 (PGE2) nella parete dell’intestino tenue. I dati ottenuti hanno evidenziato che la somministrazione di indometacina e diclofenac ha determinato una riduzione dei livelli di emoglobina nel sangue, mentre nessun cambiamento significativo e stato rilevato negli animali trattati con celecoxib o etoricoxib. Inoltre, il danno istologico intestinale osservato in animali trattati con celecoxib è risultato di grado inferiore rispetto a quello osservato negli altri gruppi di trattamento. Negli animali trattati con indometacina e diclofenac è stata riscontrata una riduzione significativa di PGE2 nella mucosa del digiuno e dell&#39;ileo, mentre etoricoxib e celecoxib non hanno determinato variazioni significative. L&#39;analisi western blot, ha rivelato che la somministrazione dei farmaci non ha determinato nessun cambiamento nell&#39;espressione di COX-1. Al contrario, è stato rilevato un aumento dell&#39;espressione di COX-2 nei tessuti prelevati dai ratti trattati con indometacina, e in minore misura con diclofenac ed etoricoxib, mentre negli animali trattati con celecoxib l’espressione di COX-2 è risultata ridotta. Alcuni parametri di respirazione mitocondriale sono risultati alterati in seguito a trattamento con indometacina, diclofenac ed etoricoxib, mentre celecoxib si è dimostrato privo di effetti a questo livello. Indometacina e diclofenac hanno aumentato i livelli di MDA e MPO sia nel digiuno che nell&#39; ileo. Etoricoxib e celecoxib non hanno modificato tali livelli nel digiuno, mentre nell&#39;ileo etoricoxib, ma non celecoxib, ha determinato un aumento sia dei livelli di MDA che di MPO. <br>I dati ottenuti dal presente studio suggeriscono che ns-FANS ed etoricoxib, caratterizzati da un basso valore di pKa, possono determinare l’insorgenza di enteropatia, attraverso effetti topici diretti sulla mucosa. Al contrario, celecoxib, che risulta sprovvisto di caratteristiche acide, si è dimostrato privo di azioni lesive significative sull’intestino tenue. Pertanto, il profilo di selettività nei confronti di COX-1 e/o COX-2 e i relativi effetti sulla produzione di PGE2, non sembrano sufficienti a giustificare gli effetti negativi sulla mucosa intestinale causati dai FANS, mentre sembra che la loro tossicità sia strettamente legata alla struttura chimica acida/lipofila.<br>
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