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Tesi etd-02232016-105822


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM6
Author
PAGANI, FILIPPO
URN
etd-02232016-105822
Title
Nomogramma clinico-patologico predittivo dello stato mutazionale di BRAF nel tumore del colon-retto metastatico
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Prof. Falcone, Alfredo
Parole chiave
  • mCRC
  • carcinoma colon-retto
  • BRAF
  • Nomogramma
Data inizio appello
15/03/2016;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Negli ultimi anni i progressi ottenuti nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) hanno prolungato notevolmente l’aspettativa di vita dei pazienti, con valori mediani di sopravvivenza che oggi sono vicini ai 30 mesi. Ha certamente contribuito a questo risultato l’introduzione di alcuni farmaci a bersaglio molecolare, tra cui gli anticorpi monoclonali anti-epidermal growth factor receptor (EGFR). Poiché non tutti i pazienti ottengono beneficio da tali farmaci, è oggi necessario selezionare la popolazione da trattare attraverso l’analisi dello stato mutazionale dei geni RAS (KRAS e NRAS). I pazienti che presentano una mutazione a carico di questi geni non traggono beneficio dal ricevere i farmaci anti-EGFR e devono quindi essere esclusi dal trattamento. <br><br>Il ruolo della mutazione V600E del gene BRAF, mutuamente esclusiva con le mutazioni di RAS, nel predire la risposta ai farmaci anti-EGFR è tutt’ora dibattuto e gli studi a riguardo non risultano conclusivi, anche a causa della bassa incidenza di questa mutazione nel mCRC (circa 10%). Tutti gli studi concordano invece sul valore prognostico negativo di questa mutazione che si associa a una sopravvivenza mediana di circa dodici mesi. Conoscere lo stato mutazionale di BRAF è un valore aggiunto nella scelta del miglior iter terapeutico per ogni paziente, spingendo a scegliere un trattamento di partenza più aggressivo quando possibile e a ponderare con molta attenzione interventi di resezione secondaria, spesso non risolutivi. Tuttavia, il test di BRAF non è disponibile né comunemente eseguito in tutte le realtà cliniche, con sensibili differenze geografiche.<br><br>In letteratura sono riportate delle caratteristiche clinico-patologiche che si osservano più frequentemente nei mCRC BRAF mutati. Tuttavia, la forza dell’associazione tra ogni singola caratteristica e la mutazione di BRAF in un modello multivariato non è mai stata valutata. <br><br>L’obiettivo di questa tesi è quello di costruire un nomogramma predittivo dello stato mutazionale di BRAF nei pazienti con tumore del colon-retto RAS wild-type, partendo dalle caratteristiche clinico-patologiche associate alla mutazione.<br><br>Sono state analizzate due ampie popolazioni di pazienti con mCRC, una popolazione training (TP) e una popolazione di validazione (VP) di cui erano disponibili dati clinici e patologici inclusi i risultati delle analisi mutazionali dei geni RAS e BRAF. E’ stato creato un database specifico selezionando le caratteristiche già presenti in letteratura associate alla mutazione V600E del gene BRAF: sesso, età, performance status (secondo ECOG), sede del tumore primitivo, precedente resezione del tumore primitivo, istologia mucinosa, grado di differenziazione, tempo all’insorgenza delle metastasi (sincrono o metacrono), numero di siti metastatici alla diagnosi, metastasi peritoneali, metastasi ai linfonodi a distanza, metastasi polmonari.<br>Nei 596 pazienti della TP 281 erano RAS wild-type (47%); 54 BRAFV600E mutati (9.1%) e le due mutazioni erano sempre mutuamente esclusive. Nella popolazione RAS wild-type i fattori predittivi della mutazione di BRAF erano la sede destra del tumore primitivo (OR: 7.80, 95% CI 3.05-19.92); il sesso femminile (OR: 2.90, 95% CI 1.14-7.37) e l’istologia mucinosa (OR: 4.95, 95% CI 1.90-12.90). Questi fattori si replicavano alla cross-validazione interna con tassi rispettivamente al 100%, 93% e 98%. Sulla base di queste evidenze è stato quindi costruito il nomogramma predittivo: i pazienti con sede destra del tumore primitivo, sesso femminile e istologia mucinosa avevano l’81% di probabilità di avere la mutazione BRAF. All’analisi ROC l’accuratezza predittiva del nomogramma era alta (AUC: 0.812, SE: 0.034) con una sensibilità dell’81.2% e una specificità del 72.1%.<br>Nei 508 pazienti della VP 262 erano RAS wild-type (51.6%) e 49 BRAFV600E mutati (9.6%). La sede destra del tumore primitivo, il sesso femminile e l’istologia mucinosa si sono confermati fattori predittivi indipendenti della mutazione di BRAF. Il nomogramma predittivo derivato nella TP è stato quindi applicato alla VP. Anche nella VP, all’analisi ROC, l’accuratezza predittiva del nomogramma è stata alta (AUC=0.811, SE: 0.041), con una sensibilità del 73.5% e una specificità dell’80.3%, senza nessuna differenza significativa tra le prestazioni predittive del nomogramma nelle due popolazioni (p=1.0).<br><br>In conclusione, tre semplici caratteristiche ampiamente disponibili consentono di predire lo stato mutazionale di BRAF con alta sensibilità e specificità. Sebbene il test molecolare resti chiaramente il gold standard per stabilire se un mCRC è BRAF mutato o meno, questo strumento può essere estremamente utile laddove il test non sia effettivamente disponibile o non venga adottato su larga scala.<br>
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