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Tesi etd-02202020-185431


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM6
Author
PICCOLOTTI, IRENE
URN
etd-02202020-185431
Title
Il carcinoma familiare non midollare della tiroide: una nuova entità nosologica. Studio su una casistica chirurgica pediatrica di 90 pazienti
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Supervisors
relatore Spinelli, Claudio
Parole chiave
  • papillare
  • differentiated cancer
  • familiarità
  • tiroide
  • carcinoma differenziato
  • family history
  • follicolare
  • follicolar
  • papillar
  • thyroid
Data inizio appello
10/03/2020;
Consultabilità
Parziale
Data di rilascio
10/03/2023
Riassunto analitico
Il carcinoma differenziato della tiroide rappresenta la neoplasia endocrina più comune in età pediatrica e detiene il più alto tasso di crescita di incidenza fra tutti i tumori.
Fra i fattori di rischio esaminati, oltre all’esposizione a radiazioni ionizzanti, sta assumendo un peso importante anche la storia familiare, non soltanto all’interno delle forme MEN, di cui è ampliamente conosciuta la natura familiare e ereditaria, ma anche nel carcinoma differenziato della tiroide non MEN.
Tutto ciò ha portato a considerare due forme di carcinoma differenziato non MEN (NMTC): la forma sporadica (SNMTC) e la forma familiare (FNMTC).
Secondo la letteratura, sebbene la maggior parte dei NMTC siano sporadici, i tumori familiari possono rappresentare il 10-15% dei casi di carcinoma tiroideo differenziato di derivazione follicolare.
Le forme familiari non midollari (FNMTC) sono classicamente rappresentate dalla variante istologica papillare.
Si parla di FNMTC quando in almeno tre membri della stessa famiglia è stato diagnosticato un tumore della tiroide non MEN, in assenza di altre sindromi familiari note.
Tipicamente, in anamnesi familiare, saranno presenti anche altri tumori poiché il carcinoma familiare tiroideo si associa a un maggior rischio di insorgenza di un secondo tumore primitivo nel tratto genitourinario, alla mammella, nel sistema nervoso centrale, nel tratto digestivo, nelle ghiandole salivari e sarcomi.
Il FNMTC rappresenta circa il 3-7% di tutti i tumori della tiroide che provengono da cellule epiteliali follicolari tiroidee.
Il FNMTC è istologicamente indistinguibile dalla forma sporadica della malattia.
Questa forma presenta però delle caratteristiche peculiari in termini di aggressività loco-regionale e di prognosi a distanza: i pazienti affetti da FNMTC presentano alla diagnosi un tumore più spesso bilaterale, multifocale, con invasione linfonodale e a distanza e hanno un maggio rischio di recidiva e riduzione della sopravvivenza libera da malattia.
Il riconoscimento di tali pazienti permetterebbe la scelta di un trattamento chirurgico più aggressivo e la pianificazione di un follow-up postoperatorio più stretto.
Nonostante la crescente attenzione nei confronti di questa forma di carcinoma della tiroide, non si conosce ancora quali siano i geni causativi del FNMT.
Tuttavia, tramite tecniche di genetica molecolare, sono stati identificati dei geni di suscettibilità potenzialmente implicati: MNG1 (cromosoma 14q31),10 TCO (cromosoma 19p132),11 NKX2-1 (cromosoma 14q13.3), come fattore di rischio di carcinoma papillare tiroideo nei pazienti con gozzo multinodulare familiare,12 o solo di FNMTC,13 fPTC/PRN (cromosoma 1q21),14 NMTC1 (cromosoma 2q21),15 DICER1 (cromosoma 14q32),16 FTEN (cromosoma 8p23.1-p22),17 FOXE1 (cromosoma 9q22.33),13 e SRGAP1 (cromosoma 12q14).18
Gli studi suggeriscono che il FNMTC abbia un comportamento autosomico dominante con penetranza incompleta ed espressività variabile.
Tuttora non è disponibile un test genetico per la FNMTC e la conseguente impossibilità di operare una diagnosi di laboratorio specifica ha portato allo sviluppo di una definizione prettamente clinica, basata sulla storia familiare. La diagnosi di FNMTC richiede che ad almeno 2 parenti di primo grado (compreso il paziente in questione) sia stata diagnosticata la NMTC, in assenza di una sindrome familiare nota (come la sindrome di Cowden, la FAP, il complesso di Carney, o la sindrome di Werner, associate ad un aumento noto del rischio di NMTC).
Secondo alcuni studi, se solo 2 membri della stessa famiglia sono colpiti, la probabilità che non si tratti di un evento sporadico è del 38%. Questa probabilità che non si tratti di un evento sporadico sale sopra il 95% quando sono colpiti 3 membri della famiglia.
Per questo la definizione clinica di FNMTC "vero" può essere confermata solo quando si identificano 2 ulteriori parenti di primo grado con una diagnosi di malignità dello stesso sottotipo istologico.
Questo tipo di definizione, basato esclusivamente sulla storia familiare, si associa a importanti limitazioni che spesso impediscono di arrivare a una diagnosi precoce di FNMTC e di attuare una terapia personalizzata: il primo membro della famiglia colpito da NMTC, così come anche il secondo, non potrà correttamente essere classificato come portatore di forma familiare.
Inoltre è stato visto che, anche in soggetti con 2 o più parenti di primo grado affetti, solo una minoranza (meno del 5%) soddisfano tutti i criteri della definizione clinica più rigorosa, in cui si prende in considerazione anche il sottotipo istologico del tumore.
Ciò ha portato a includere negli studi sul FNMTC tutti i pazienti con anamnesi familiare positiva, mentre risulta invece fondamentale individuare i giusti parametri clinici e genetici su cui basare la diagnosi, in modo da riservare ai pazienti con FNMTC “vero” un trattamento personalizzato.

Thyroid carcinoma rapresents the most common endocrine neoplasia during pediatric age and it has the highest increase in incidence rate among all cancers.
In addition to exposure to ionizing radiation, family history is emerging among the risk and negative prognostic factors, not only within the MEN forms, of which the family and hereditary nature is widely known, but also in the differentiated non-MEN thyroid cancer.
All this has led to the consideration of two forms of non-MEN differentiated carcinoma (NMTC): sporadic form (SNMTC) and family form (FNMTC).
Although most of NMTC are sporadic, according to the literature family forms account for about 10-15% of differentiated thyroid cancer of follicular derivation.
The familial nonmedullary thyroid carcinoma is classically rapresented by papillary histological variant (PTC).
A nonmedullary thyroid carcinoma is considered to be familial when at least three members of the same family have been diagnosed with non-MEN thyroid cancer, in the absence of other known family syndromes.
Typically, other cancers will also be present in family history as thyroid family cancer is associated with an increased risk of developing a second primitive tumor in the genitourine tract, breast, central nervous system, salivary glands and sarcomas.
FNMTC accounts for about 3-7% of all thyroid cancers originated from follicular epithelial cells and it is histologically indistinguishable from the sporadic form of the disease.
This form, however, differs from the sporadic one in loco-regional aggression and remote prognosis: patients with FNMTC have a higher risk of bilaterality, multifocality, lymphnode and remote invasion and recurrence, with a reduced disease-free survival.
Recognition of such patients would allow for more aggressive surgical treatment and postoperative follow-up.
Despite the increasing focus on this form of thyroid cancer, causative genes of FNMTC are still unknown.
However molecular genetics techniques have identified some potentially implicated susceptibility genes: MNG1 (chromosome 14q31), TCO (chromosome 19p132), NKX2-1 (chromosome 14q13.3), as a risk factor for papillary carcinoma thyroid in patients with familial multinodulal goiter, or FNMTC only, fPTC/PRN (chromosome 1q21), NMTC1 (chromosome 2q21), DICER1 (chromosome 14q32), FTEN (chromosome 8p23.1-p22), FOXE1 (chromosome 9q22.33) and SRGAP1 (chromosome 12q14).
Some studies suggest that FNMTC has dominant autosom behavior with incomplete penetration and variable expressiveness.
A genetic test for FNMTC is not yet available and the consequent inability to make a specific laboratory diagnosis has led to the development of a purely clinical definition, based on family history. Diagnosis of FNMTC requires that at least 2 first-degree relatives (including the patient in question) have been diagnosed with NMTC, in the absence of a known family syndrome (such as Cowden syndrome, FAP, Carney complex, or Werner syndrome, associated with a known increase in NMTC risk).
According to some studies, if only 2 members of the same family are affected, the probability that it is not a sporadic event is 38%. This probability rises above 95% when 3 family members are affected.
For this reason, the clinical definition of the “true” FNMTC can be confirmed only when 2 additional first-degree relatives are identified with a diagnosis of malignancy of the same histological subtype.
This type of definition, based solely on family history, is associated with important limitations that often prevent an early diagnosis of FNMTC and a personalized therapy: the first member of the family affected by NMTC, as well as the second one, it will not be properly classified as a FNMTC carrier.
In addition, even in individuals with 2 or more first-degree relatives affected, only a minority (less than 5%) meets all the criteria of the strictest clinical definition, in which the histological subtype of the tumor is also considered.
This has led to the inclusion of all patients with a positive family history in the FNMTC studies, while it is crucial to identify the specific clinical and genetic parameters for a right diagnosis, in order to reserve a personalized treatment for all patients with "true" FNMTC.
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