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Tesi etd-02172011-145102


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
PAGLIARA, ALESSANDRA
URN
etd-02172011-145102
Title
Modulazione farmacologica del sistema dell' AMPK quale nuova strategia per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Prof. Blandizzi, Corrado
Parole chiave
  • adenosina
  • DNBS
  • colite
  • ratto
  • AMPK
Data inizio appello
09/03/2011;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
09/03/2051
Riassunto analitico
Le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) sono patologie caratterizzate dalla presenza di un processo infiammatorio grave ad andamento cronico - recidivante a carico dell’intestino tenue e/o del colon retto. Le IBD alterano notevolmente la qualità della vita dei soggetti colpiti. Dolore addominale, alterazioni della motilità intestinale, diarrea, nausea, febbre, astenia, perdita di peso, sono solo alcune delle manifestazioni cliniche delle IBD. Sebbene l’eziopatogenesi delle IBD non sia completamente definita, le conoscenze relative ai fattori molecolari e ai meccanismi implicati nello sviluppo delle lesioni tissutali hanno subito un notevole avanzamento negli ultimi anni. Lo studio delle caratteristiche di queste patologie ne ha suggerito una genesi multifattoriale, evidenziando alcuni fattori che predispongono all’insorgenza della malattia: fattori genetici, infiammatori, infettivi, nutrizionali, immunitari. In presenza di flogosi le normali funzioni gastrointestinali, come l’attività contrattile e secretiva, risultano marcatamente alterate e diverse evidenze sperimentali hanno dimostrato che queste disfunzioni siano imputabili a complesse modificazioni morfo-funzionali del sistema nervoso enterico indotte dal processo infiammatorio.<br>Attualmente non è disponibile una terapia farmacologica specifica per il trattamento delle IBD. La mancanza di un trattamento risolutivo di queste patologie rende necessario l’impiego di provvedimenti empirici con il duplice obiettivo di controllare le fasi di attività infiammatoria, per ottenere una regressione o miglioramento della sintomatologia, e prolungare lo stato di remissione, riducendo la frequenza degli episodi di riacutizzazione. <br>Negli ultimi anni un crescente interesse si sta rivolgendo alla valutazione di nuovi sistemi biologici come possibili bersagli molecolari innovativi per lo sviluppo di nuovi farmaci ad attività anti-infiammatoria. A questo riguardo, recenti evidenze indicano l’AMPK come potenziale bersaglio per lo sviluppo di nuove molecole farmacologicamente attive capaci di contrastare il processo infiammatorio. Infatti, l’AMPK è profondamente coinvolta nella regolazione delle funzioni di diverse cellule immunitarie, svolgendo un importante ruolo di modulazione della risposta infiammatoria in diversi modelli sperimentali. A tal riguardo, Bai et al. (2010a) hanno dimostrato l’efficacia del trattamento con acadesina, un attivatore di AMPK, nel ridurre i principali indici di attività infiammatoria in un modello di colite indotta da sodio destran solfato (DSS) nel topo. In particolare, questo gruppo di ricerca ha concentrato la sua attenzione nel valutare gli effetti della modulazione farmacologica dell’AMPK sull’attività dei macrofagi isolati da animali con infiammazione sperimentale. <br>Diversi autori sono concordi nell’ascrivere gli effetti anti-infiammatori/immunomodulatori derivanti dalla stimolazione farmacologica dell’AMPK all’adenosina . Il trattamento con l’acadesina sembra infatti determinare un aumento selettivo della concentrazione di questa purina, dotata di importanti proprietà anti-infiammatorie, in contesti caratterizzati da un marcato consumo di ATP (es. ischemia e infiammazione). Tali evidenze hanno indirizzato le industrie farmaceutiche verso lo sviluppo di nuove molecole, analoghe dell’acadesina, in grado di determinare un incremento selettivo dell’adenosina in tessuti patologici, ottimizzando quindi gli effetti benefici di questo autacoide nel sito di interesse ed evitandone i possibili effetti avversi. A tal riguardo sono in fase di sviluppo presso aziende farmaceutiche (PeriCor Therapeutics, Merck Sharp and Dohme) nuovi farmaci attivi sull’AMPK (ad es. GP531), che hanno dimostrato incoraggianti risultati in modelli preclinici di danno ischemico e sono attualmente in fase di valutazione su modelli di infiammazione (artrite reumatoide). <br>Sulla base di queste premesse, il presente progetto di tesi è stato sviluppato allo scopo di: <br>1) valutare il possibile effetto anti-infiammatorio dell’acadesina, un farmaco attivatore dell’AMPK, in un modello di colite sperimentale<br>2) valutare l’effetto dell’acadesina sullo stress ossidativo tissutale conseguente al processo infiammatorio intestinale<br>3) caratterizzare i meccanismi alla base dell’effetto antiinfiammatorio dell’acadesina<br><br>
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