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Tesi etd-02102014-150822


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
CASCIOTTI, ENRICO
URN
etd-02102014-150822
Title
Nuovi analoghi di sintesi di ibridi strutturali di tireomimetici TRbeta selettivi e tironamine quali nuovi tools farmacologici per il trattamento delle dislipidemie
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Dott.ssa Chiellini, Grazia
correlatore Prof.ssa Lapucci, Annalina
relatore Dott.ssa Rapposelli, Simona
Parole chiave
  • tironamine
  • T1AM
  • ormoni tiroidei
Data inizio appello
05/03/2014;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Le tironamine sono un insieme di composti endogeni di recente scoperta strutturalmente correlati agli ormoni tiroidei. Tra queste, la 3-iodotironamina (T1AM) e la tironamina (T0AM) che derivano rispettivamente da T4 (tiroxina) e T3 (3,3’,5-triiodotironina), sembrano avere importanti effetti funzionali e metabolici. Sia T1AM che T0AM sono prodotti per azione di enzimi quali deiodinasi e decarbossilasi su T4 e T3. A loro volta le tironamine subiscono ulteriori degradazioni metaboliche con formazione dei due cataboliti acidi TA1 (acido 3-iodotiroacetico) e TA0 (acido tiroacetico). Questi composti sono stati identificati sia nel plasma che in estratti tessutali di varie specie animali sottoposte a trattamento con dosi farmacologiche di T1AM e di T0AM, rispettivamente.<br><br>T1AM e T0AM non sono ligandi dei recettori nucleari dell’ormone tiroideo (TRs), ma si sono rivelati, in vitro, potenti agonisti del recettore associato alle amine traccia di tipo 1 (TAAR1), che è un recettore di membrana associato a proteine Gs. Oltre all’elevata affinità per il recettore TAAR1 è stato dimostrato che T1AM interagisce anche con altri recettori come il recettore adrenergico α2 (ARα2), e alcuni trasportatori delle ammine biogene (dopamina e noradrenalina).<br><br>Studi in vivo hanno evidenziato che T1AM è in grado di produrre una rapida comparsa di alcuni importanti effetti funzionali e metabolici (ipertermia, bradicardia, alterazioni metabolismo energetico) in genere opposti a quelli prodotti dall’ormone tiroideo.<br><br>I rapidi e pronunciati effetti metabolici prodotti dalla somministrazione centrale di T1AM e T0AM suggeriscono che uno o più recettori medino la loro azione e che tale effetto sia il risultato di una stimolazione sia centrale che periferica.<br><br>Con lo scopo di studiare più approfonditamente il meccanismo di azione delle tironamine e i bersagli farmacologici responsabili degli effetti funzionali (cuore isolato lavorante di ratto) e metabolici (somministrazione icv a topi) indotti da T1AM in questa tesi di laurea viene descritta la sintesi di alcuni analoghi degli ormoni tiroidei, attraverso l’inserimento di specifiche modifiche strutturali in punti chiave dello scheletro molecolare “tironaminico” di T1AM
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