• metalloproteasi
• MMPs
• gelatinasi
• MMP-2
• MMP-9
• idrossammati
• inibitori

SSD: CHIM/08
“Studi sullo sviluppo sintetico di nuovi inibitori selettivi per le Gelatinasi”

Abstract.
La Matrice Extracellulare (ECM) è un complesso network proteico con funzioni strutturali di sostegno, organizzazione e funzioni di comunicazione che occupa lo spazio extracellulare nell’organizzazione dei tessuti. Importanti ricerche hanno portato alla caratterizzazione di innumerevoli nuovi componenti della ECM ed hanno dimostrato come essi siano necessari per la regolazione di processi fondamentali quali: la migrazione, la morfogenesi, la modulazione di programmi di crescita e differenziazione di numerosi tipi cellulari specializzati ed anche coinvolti nella morte programmata cellulare, nota come apoptosi. Tra le proteasi che causano il rimodellamento cellulare e il turnover della ECM ci sono le Metalloproteasi (MMPs), una famiglia di endopeptidasi zinco-dipendenti, in quanto dotate di un atomo di Zinco all’interno del proprio sito catalitico che operano una specifica attività proteolitica su gran parte dei costituenti della ECM. Conoscendo la struttura di alcune MMPs e l’importanza della presenza di un atomo di zinco nel loro sito catalitico, in questa tesi di laurea si è mirato a sintetizzare strutture complesse maggiormente affini al binding site che, attraverso una porzione idrossammica o differente capace di chelare lo zinco catalitico, potessero inibirle in maniera maggiormante selettiva rispetto agli inibitori oggi noti in letteratura. Questo lavoro di tesi, si è inizialmente occupato di sviluppare alcuni inibitori dotati di gruppi che potenzialmente potessero conferire una moderata capacità di chelazione per lo Zn catalitico di due MMPs coinvolte spesso in fenomeni degenerativi tumorali quali le due Gelatinasi (MMP-2 ed MMP-9). In una seconda fase sono stati progettati e sintetizzati alcuni inibitori sintetici a medio/alto peso molecolare (Da>1500) contenenti nelle loro strutture peptidomimiche sia gruppi chelanti come carbossilati ed idrossammati anche duplicati che molti gruppi in grado di dare interazioni idrofiliche ed idrofobiche con grosse superfici di interazione nella regione del sito catalitico. Nella tesi sono state studiate alcune reazioni che consentissero di introdurre gruppi protettivi stabili per il gruppo idrossammato da utilizzare per abbreviare il numero di passaggi sintetici e migliorare le rese durante la preparazione di inibitori di MMPs.