• Hsp90
• tumori
• chaperon
• inibitori

ABSTRACT: Quando le cellule vengono esposte a temperature troppo alte producono una serie di proteine protettive dette proteine da shock di calore, indicate con la sigla Hsp (Heat shock protein) seguita da un numero che indica il suo peso molecolare. Molte di queste proteine sono chaperon, importanti non solo in caso di shock termico, ma anche nella vita normale della cellula, in quanto aiutano le altre proteine a ripiegarsi e così limitano le pericolose aggregazioni di proteine immature. In questa tesi si studia Hsp90: si tratta di uno chaperon specializzato che coadiuva la maturazione di una selezionata clientela di proteine e svolge un ruolo centrale in molte vie di trasmissione del segnale. L'attività di Hsp90 dipende dalla sua associazione con un'ampia varietà di cochaperon e cofattori, che formano grandi complessi multi-proteici coinvolti nel ripiegamento delle proteine clienti. Tra le proteine clienti ci sono più di cento fattori di trascrizione e moltissime chinasi. L'inibizione di Hsp90 determina una destabilizzazione simultanea e una degradazione delle proteine clienti che provoca la soppressione della crescita tumorale. Hsp90 viene perciò riconosciuta come un promettente target per lo sviluppo di strategie terapeutiche anticancro. Diversi inibitori che agiscono su Hsp90 legandosi alla tasca di legame dell'ATP, nella porzione N-terminale, sono infatti in fase di valutazione clinica. Dati pre-clinici hanno riscontrato un'attività antitumorale in diversi tipi di cancro. Clinicamente si sono raggiunti risultati incoraggianti per quanto riguarda il melanoma, la leucemia mieloide acuta, il cancro alla prostata refrattario alla castrazione, il carcinoma del polmone non a piccole cellule e il mieloma multiplo. Il capostipite di questa classe farmaceutica è la Geldanamicina che presenta però una notevole epatotossicità. Per ovviare a questa problematica sono stati sintetizzati dei composti analoghi della Geldanamicina, tra cui 17-AAG meno tossico rispetto, il Radicicol, alcune ossime più stabili e il composto sintetico PU3. Tutti questi composti interagiscono con la tasca di legame dell'ATP nel dominio N-terminale di Hsp90. La novobiocina, antibiotico naturale noto come inibitore della DNA girasi B, ha mostrato un'efficace attività inibitoria interagendo con la tasca di legame dell'ATP nel dominio C-terminale. Il Deguelin, un rotenoide, così come i suoi analoghi, non agiscono sul legame dell'ATP nella porzione N-terminale di Hsp90, e il loro punto di attacco rimane ancora da definire. L'attività degli inibitori di Hsp90 somministrati come farmaci singoli è risultata molto deludente nei confronti dei tumori refrattari. Questo problema potrebbe essere causa di limitazioni farmacologiche degli inibitori di prima generazione, e ha portato a terapie combinate con i classici chemioterapici per limitare la capacità dei tumori avanzati di adattarsi e di sviluppare resistenza ai farmaci: il risultato netto è un più duraturo controllo della malattia. Questa tesi riassume lo state of the art degli inibitori di Hsp90 sia di prima che di seconda generazione, classificandoli sulla base della loro struttura chimica e del loro stadio di sviluppo clinico. Le analisi farmacocinetiche attualmente in atto, così come altre strategie, sono volte a migliorare l'efficacia degli inibitori di Hsp90 per massimizzare il pieno potenziale di questa classe farmaceutica.