• IAC
• antiossidanti
• stess ossidativo
• diabete

Il diabete mellito costituisce un problema sanitario in espansione in tutto il mondo. Nel diabete di tipo 1 o giovanile, le cellule β pancreatiche insulino-secernenti vengono distrutte da un processo autoimmunitario, mentre in quello di tipo 2, esse si riducono in modo lento e progressivo a causa di fattori metabolici e infiammatori. Nel diabete di tipo 2, di gran lunga prevalente, l’aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) indotto dalla cronica iperglicemia e iperlipidemia è considerato uno dei principali meccanismi responsabili del progressiva perdita di cellule β. Pertanto, per prevenire o almeno ridurre tale perdita, una strategia farmacologica basata sull’uso di efficaci agenti antiossidanti sembra particolarmente indicata. Nel laboratorio che ho frequentato, è stato di recente dimostrato che in un modello sperimentale di diabete, il “radical scavenger” bis(1-idrossi-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil) decandioato (IAC), un originale derivato ciclico dell’idrossilamina, capace di attraversare facilmente le membrane e con elevata reattività nei confronti dei ROS, riduce l’iperglicemia contrastando la disfunzione β-cellulare associata con lo stress ossidativo. Su questa base, il lavoro oggetto della presente tesi si è proposto di accertare se gli effetti antidiabetici di IAC fossero mantenuti anche dopo la sospensione del trattamento e di chiarirne il meccanismo d’azione. Gli effetti di IAC sono stati inoltre direttamente confrontati con quelli di farmaci antidiabetici di riferimento, quali l’exendina-4 (agonista GLP-1) e il pioglitazone (agonista PPAR-γ). Il modello di diabete utilizzato è stato quello indotto in topi C57Bl/6J con streptozotocina e nicotinamide, caratterizzato da iperglicemia moderata e ridotta massa β-cellulare. Ai topi diabetici sono state iniettate varie dosi di IAC (7.5, 15 e 30 mg/kg/die intraperitoneo) per 6-8 settimane, che hanno determinato una riduzione prolungata dell’iperglicemia, che si è mantenuta anche dopo la sospensione del trattamento, nonché attenuazione dell’intolleranza al glucosio. Infine, studi immunoistochimici e ultrastrutturali condotti sul tessuto pancreatico hanno evidenziato, nei topi diabetici trattati con le dosi maggiori di IAC, una parziale preservazione della massa β-cellulare, calcolata sulla base della frazione di area insulino-positiva. A livello ultrastrutturale, le cellule β sono state protette dalla degranulazione e da alterazioni mitocondriali. IAC si è rivelato più efficace dell’exendina-4 e del pioglitazone nel ridurre l’iperglicemia e l’intolleranza al glucosio dei topi diabetici. Tali effetti non sono dovuti ad alterazione della sensibilità all’insulina, trovata invariata in un test di tolleranza all’ormone, ma possono essere attribuiti ad un parziale incremento della secrezione d’insulina sia in condizioni basali che dopo stimolo. A conferma dell’efficacia anti-ossidante di IAC, i livelli plasmatici di nitrotirosina (marker di stress ossidativo globale) e i livelli di malonildialdeide (indice di danno ossidativo tissutale) misurati nel cuore e nel fegato, si riducono in modo significativo negli animali diabetici trattati con IAC. In conclusione, nel modello di diabete studiato, l’agente antiossidante IAC induce una persistente correzione dell’iperglicemia associata con parziale mantenimento della massa e della funzione β-cellulare, verosimilmente dipendente da una limitazione del danno indotto dallo stress ossidativo.