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RIASSUNTO
L’ Esofago di Barrett è una condizione metaplastica nella quale il normale epitelio squamoso di rivestimento dell’esofago distale viene sostituito da un epitelio colonnare di un tipo intestinale specializzato.
E’ noto ormai che la metaplasia di Barrett sia la causa di un aumentato rischio di sviluppo di adenocarcinoma esofageo e che la presenza di displasia aumenta notevolmente il rischio di progressione neoplastica. Sebbene alcuni studi abbiano suggerito che la displasia o, come suggerito dall’O.M.S Non-invasive Neoplasia (NiN), di alto grado nell’Esofago di Barrett (HG-NiN) sia predittiva di una trasformazione maligna incipiente o addirittura di carcinoma in situ.
I rischi associati ad un basso grado di displasia nell’Esofago di Barrett (LG-NiN) sono ancora meno definiti. Pertanto una migliore comprensione degli eventi molecolari coinvolti nel processo di modificazione displastica e di progressione verso l’adenocarcinoma può certamente essere d’aiuto nell’identificare i pazienti a più alto rischio anche in considerazione del fatto che la progressione metaplasia-displasia-neoplasia è un processo multi-step che può richiedere anche molti anni.
La conversione di cellule epiteliali normali verso un fenotipo maligno è associato a cambiamenti nell’espressione e nella funzione dei sistemi di reciproca adesione tra cellule le quali assumono caratteristiche migratorie che conferiscono al tumore la capacità di invadere i tessuti e di dare metastasi. Queste ultime caratteristiche sono spesso il risultato di un’acquisizione sequenziale di una maggiore motilità che le rende in grado di prevaricare l’interazione cellula-cellula o cellula-matrice e di invadere i tessuti circostanti. Spesso le cellule tumorali invasive presentano una specifica morfologia caratterizzata da protrusioni della membrana citoplasmatica, perdita di comunicazioni giunzionali a causa di un riarrangiamento dei microfilamenti di actina.
E’ proprio per questo motivo che si è ritenuto interessante valutare un possibile ruolo delle proteine del citoscheletro nella progressione verso un fenotipo maligno delle cellule esofagee affette da Barrett.
L’Ezrina è una proteina che modula l’associazione tra la membrana plasmatica ed i filamenti di actina che compongono il citoscheletro. E’ stato dimostrato che l’Ezrina è coinvolta in un’ampia varietà di processi cellulari quali la sopravvivenza, l’adesione e la motilità cellulare nonché la trasduzione di segnali. Durante il processo di cancerogenesi, l’Ezrina mostra la tendenza a traslocare dalla membrana plasmatica, concentrandosi maggiormente al livello citoplasmatico e questa ridistribuzione subcellulare è significativamente correlata con la progressione neoplastica.
La Fascina è una proteina globulare coinvolta nel riarrangiamento del citoscheletro attraverso il legame con l’actina e capace di regolare i meccanismi di protrusioni cellulari che coinvolgono processi di adesione cellulare. Nell’uomo, la Fascina è generalmente poco espressa, mentre i suoi livelli aumentano in diversi tipi di tumore (ovaie, mammella, pancreas, colon, polmone e melanomi). Inoltre, recentemente è stata riscontrata una correlazione tra alti livelli di espressione della Fascina e la presenza di metastasi linfonodali e prognosi infausta in diversi tumori. Ad esempio, nel carcinoma esofageo a cellule squamose (ESCC), l’espressione della Fascina sembra aumentare gradualmente nella progressione da epitelio normale a semplice iperplasia, displasia fino al carcinoma in situ.
La Glutatione S-Transferasi Omega (GSTO), scoperta presso il Dipartimento di Patologia dell’Università di Pisa dal Prof. Casini negli anni ‘80, appartiene alla superfamiglia di enzimi detossificanti di fase II che, utilizzando il glutatione come cofattore, contribuiscono alla biotrasformazione di numerosi composti di natura esogena ed endogena, come agenti cancerogeni, farmaci e prodotti dello stress ossidativi. Nell’uomo la famiglia delle GSTO include due membri: GSTO1 e GSTO2. Mentre il gene della GSTO1 è abbondantemente espresso nella maggior parte dei tessuti sia al livello citoplasmatico sia nucleare, la GSTO2 è espressa in alti livelli solo nei testicoli e in pochi altri tessuti. Studi recenti hanno mostrato come il polimorfismo della GST-O sia associato al rischio di carcinoma epatocellulare, colangiocarcinoma, cancro del seno e cancro delle ovaie. Recentemente, presso l’Università di Pisa, è stato dimostrato che nei pazienti affetti metaplasia di Barrett la GSTO potrebbe giocare un ruolo importante nella progressione neoplastica verso adenocarcinoma.
Molti studi sono già stati condotti con l’intento di valutare se marcatori precoci di progressione neoplastica (ad esempio p16, ciclina D1, p53, E-caderina) potessero risultare utili nel monitoraggio dei pazienti EB.
Lo scopo del presente lavoro di tesi è stato quello di osservare la localizzazione e il grado di espressione al livello cellulare della Fascina, dell’Ezrina e della GSTO in preparati bioptici di pazienti affetti da Barrett semplice, in pazienti Barrett con basso grado di displasia (LG-NiN) e in pazienti Barrett con alto grado di displasia (HG-NiN), al fine di valutare la potenzialità del loro utilizzo come marker precoci nei pazienti affetti da EB esposti ad alto rischio di adenocarcinoma esofageo.