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Il carcinoma della ghiandola prostatica è una delle patologie a più alta frequenza e rappresenta la terza causa di morte nei maschi dopo i 50 anni di età. Sebbene la ricerca scientifica abbia fatto notevoli passi avanti nella definizione di nuove terapie farmacologiche per questo tipo di tumore, nella maggior parte dei pazienti sottoposti a soppressione ormonale si assiste alla evoluzione in una forma di cancro prostatico resistente alla terapia anti-androgenica (CRPC) e capace di metastatizzare in diversi organi (mCRPC), risultando purtroppo in esito fatale. Questi dati evidenziano come sia quindi ancora importante lo sviluppo di nuove terapie, mirate ed efficaci, atte a ridurre il tasso di mortalità specifico del PCa.
Il carcinoma della ghiandola prostatica è associato a numerose alterazioni geniche ed epigenetiche. Tra queste modificazioni, la traslocazione TMPRSS2-ERG si trova in più del 50% dei casi di tumore e rappresenta la fusione genica più frequente nel cancro prostatico. Diversi studi hanno mostrato come la fusione TMPRSS2-ERG si associ ad una ridotta sopravvivenza e alla progressione metastatica. Ricerche a livello molecolare hanno evidenziato come tumori della prostata con espressione aberrante di ERG mostrino attivazione di molteplici proteine ed alterazioni molecolari associate alla progressione tumorale. Per questo motivo la proteina ERG può essere considerata un importante bersaglio terapeutico per il trattamento del carcinoma prostatico.
È importante trovare strategie per antagonizzare gli effetti oncogenici della proteina ERG. Studi condotti nel nostro laboratorio hanno rivelato una stretta associazione tra attivazione di ERG ed alterazioni trascrizionali e epigenetiche. La nostra ricerca si è rivolta all’identificazione di agenti in grado di bloccare gli effetti dell’attivazione di ERG a livello transcrizionale. Tra questi agenti si annoverano farmaci derivati dalla mitramicina (MTM), un antibiotico con nota attività antitumorale. La MTM e i suoi analoghi esercitano la loro funzione antitumorale mediante il legame al DNA a livello di sequenze ricche di guanosina e citosina (GC), inibendo per competizione il legame di diversi fattori di trascrizione, quali i fattori della famiglia di Sp1, che svolgono un ruolo critico nella regolazione di molti processi cellulari.
Gli studi clinici condotti sulla MTM hanno aperto la strada a nuove ricerche che hanno portato alla sintesi di nuove molecole (denominate mithra-analogs) più potenti, con migliori proprietà farmacologiche e tossicologiche rispetto al composto iniziale. Tra i composti più promettenti, per il suo migliorato indice terapeutico, vi è l’analogo EC-8042, prodotto mediante modifiche genetiche del metabolismo dei batteri che producono la MTM.
Lo scopo di questo progetto di tesi è stato quello di valutare il composto EC-8042 in cellule di cancro prostatico con specifico interesse per le cellule prostatiche VCaP e NCIH660 che presentano la traslocazione TMPRSS2-ERG.
In conclusione noi riteniamo che gli studi qui descritti aiuteranno a stabilire una terapia più efficace e saranno in grado di apportare apprezzabili benefici clinici nei pazienti che presentano specifici sottotipi tumorali, quali TMPRSS-ERG positivi e carcinomi prostatici resistenti alla terapia androgenica.