• Systems Biology

Summary:

Systems biology analyses biological systems taking into account their complexity. Indeed, most biological features arise not only from the presence of the components of the system but also from their multiple interactions. The relation between the behaviour of a biological system and its structure is still an open question. We addressed this topic by investigating under what conditions components of a biological model featuring identical behaviour also share the same structural properties.
In the study we analysed, with two different quantitative approaches, the dynamical and topological characteristics of biological models of diverse nature. We considered, for instance, models of enzymatic phosphorylation, MAPK (mitogen-activated protein kinase) cascade and early events of signalling at the level of several receptors, such as RTK (receptor tyrosine kinase) and FcεRI (high-affinity receptor for IgE). We also analysed an epidemiological model in order to show the broad applicability of this approach. Each model was represented as a reaction network (RN), represented by a set of species and a set of reactions, and whose behaviour is described by an appropriate system of ordinary differential equations (ODEs). In order to investigate the relation between its behaviour and its structural properties, each model was characterised both with methods of simplification of ODE systems and with network analysis techniques.
For each RN, we studied the equivalence of dynamical properties of its components with ERODE, a tool that employs a recently developed exact model reduction technique for ODEs. This aggregation method groups species of the RN into equivalence classes based on two alternative dynamical equivalence criteria (called backward and forward equivalence). It derives an ODE system whose variables correspond to the sum of the original variables. The aggregation thus gives a simpler representation of the biological model and finds the species that have the same dynamical properties.
Instead, structural properties of the original (not reduced) RNs were studied using network analysis methods. As part of the thesis, we developed DySCERN (Dynamical and Structural Comparison of Equivalences in Reaction Networks), a program able to convert a RN into an undirected bipartite graph, to characterise structural properties of the species (such as degree centrality, betweenness centrality, closeness centrality, clustering coefficient and, whenever possible, redundancy coefficient) and to compare them with the equivalence classes previously found with ERODE. With DySCERN we thus related structural and dynamical properties of the RNs, checking if species in the same equivalence class share identical structural properties.
Although in general components of a model with identical behaviour do not have the same topological characteristics, we identified a type of RNs for which this correspondence can be observed for one of the two dynamical equivalence criteria. In more detail, in symmetric RNs, species in the same backward equivalence classes always have identical structural properties. There is thus a clear relation between the behaviour of a model and its topology, such that it is possible to see, under specific conditions, an equivalence between dynamical and structural properties of its components. When this happens, the reduced RN is thus not only dynamically but also structurally equivalent to the original RN. Being smaller, the model after the aggregation is also easier to understand and computationally less expensive.
The analysis of the output of DySCERN allows us to also characterise features hidden by the complexity of the biological models. We studied the equivalence classes formed by species with the same structural properties, both in symmetric RNs (where all the backward equivalence classes have this feature) and in non-symmetric RNs (where some of the equivalence classes may have this characteristic). We looked into the nature of these species, searching for shared biological features. For example, in the RTK model (a symmetric RN), species are structurally and dynamically equivalent when they have the same composition up to the identity of the monomeric receptors where the phosphorylation sites are located. In the FcεRI model (a non-symmetric model), species in the same equivalence class have the same structural properties when they include a copy of the protein Syk and are identical up to the status of phosphorylation of Syk itself. DySCERN could thus be used by the experimental biologist as a tool able to give relevant indications in silico, to be tested in laboratory.
In conclusion, in the thesis we uncovered a clear relation between structure and dynamics, that will be further investigated in future studies.

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Riassunto:

Systems biology analizza i sistemi biologici tenendo conto della loro complessità. La maggior parte delle caratteristiche e funzionalità biologiche derivano infatti non solo dalle singole componenti del sistema ma anche dalle loro molteplici interazioni. La relazione tra il comportamento di un sistema e la sua struttura è ancora una domanda aperta: durante la tesi abbiamo perciò indagato sotto quali condizioni le componenti di un modello biologico equivalenti dinamicamente abbiano anche le stesse proprietà strutturali.
Nel presente studio sono state analizzate con due diverse tecniche quantitative le caratteristiche dinamiche e topologiche di una serie di modelli biologici di varia natura. Abbiamo esaminato, per esempio, modelli di fosforilazione enzimatica, della cascata delle MAPK (mitogen-activated protein kinase) e dei primi eventi di trasduzione del segnale a livello di vari recettori, tra cui RTK (recettore tirosina chinasi) e FcεRI (recettore ad alta affinità per le IgE). Abbiamo inoltre analizzato un modello epidemiologico per dimostrare l’ampia applicabilità di questo approccio. Ognuno dei modelli è rappresentato sotto forma di reaction network (RN), costituito da un insieme di specie e di reazioni, e la cui dinamica è descritta da un sistema di equazioni differenziali ordinarie (ODE). Per indagare la relazione tra il suo comportamento e le sue proprietà strutturali, ciascun RN è stato caratterizzato sia con metodi di semplificazione di sistemi di ODE che con tecniche di network analysis.
Per caratterizzare le proprietà dinamiche, abbiamo semplificato ciascuno dei modelli con ERODE, un tool che impiega una tecnica di riduzione esatta per sistemi di ODE. Tale metodo aggrega in classi di equivalenza le specie del RN secondo due alternativi criteri di equivalenza dinamica (chiamati backward e forward equivalence) e ricava senza errori di approssimazione un nuovo sistema di ODE le cui variabili corrispondono alla somma delle variabili originarie. L’aggregazione quindi porta ad una rappresentazione più semplice del modello biologico e trova le specie che hanno un comportamento dinamico equivalente tra loro.
Le proprietà strutturali dei RN originali (non ridotti) sono state invece ricavate con tecniche di network analysis. Come parte integrante del lavoro di tesi, è stato sviluppato DySCERN (Dynamical and Structural Comparison of Equivalences in Reaction Networks), un programma che: converte un RN in un grafo bipartito non diretto, caratterizza le proprietà strutturali delle specie (come degree centrality, betweenness centrality, closeness centrality, clustering coefficient e, quando possibile, redundancy coefficient) e le compara con le classi di equivalenza precedentemente trovate con ERODE. Con DySCERN abbiamo quindi cercato possibili relazioni tra le proprietà strutturali e dinamiche dei RN, controllando se specie appartenenti alla stessa classe di equivalenza abbiano anche proprietà strutturali identiche.
Anche se in generale le componenti di un modello che presentano un comportamento identico non hanno le stesse caratteristiche strutturali, abbiamo identificato un tipo di RN per cui questa corrispondenza può essere osservata per uno dei due criteri di equivalenza dinamica. In particolare, in RN simmetrici le specie nelle stesse classi di equivalenza backward hanno sempre le stesse proprietà strutturali. Esiste dunque un’evidente relazione tra il comportamento e la topologia di un modello, tale da osservare, sotto certe condizioni, un’equivalenza tra le proprietà dinamiche e strutturali delle sue componenti. Quando questo accade, il RN ridotto non è dunque solo dinamicamente ma anche strutturalmente equivalente a quello originario. Dato che ha una dimensione minore, il modello dopo l’aggregazione è più facile da capire e ha un costo computazionale minore.
Il risultato dell’analisi condotta con DySCERN ci permette inoltre di identificare caratteristiche prima nascoste dalla complessità del modello. Abbiamo studiato le classi di equivalenza costituite da specie che presentano le stesse proprietà strutturali, sia in RN simmetrici (in cui tutte le classi di equivalenza backward presentano questa caratteristica), che in quelli non simmetrici (in cui può accadere per un sottoinsieme delle classi di equivalenza). Abbiamo in particolare indagato sulla natura di queste specie, cercando delle comuni caratteristiche biologiche. Per esempio, nel modello di RTK (uno dei RN simmetrici) le specie sono strutturalmente e dinamicamente equivalenti quando hanno la stessa composizione eccetto l’identità del recettore monomerico su cui si trovano i siti di fosforilazione. Nel modello dei primi eventi di trasduzione del segnale di FcεRI (un RN non simmetrico), le specie nella stessa classe di equivalenza hanno le stesse proprietà strutturali quando includono una copia di Syk e sono identiche eccetto lo stato di fosforilazione di Syk stesso. DySCERN può quindi costituire un tool in grado di fornire in silico rilevanti indicazioni al biologo sperimentale, da verificare in laboratorio.
In conclusione, il lavoro condotto in questa tesi ha portato alla scoperta di un chiaro legame tra dinamica e struttura, che verrà ulteriormente investigato in studi futuri.