• cardiomiopatia dilatativa
• polimorfismi dei beta-recettori adrenergici
• prognosi

I recettori β-adrenergici (βAR) hanno un ruolo cruciale nella funzione miocardica. L’aumentata attivazione del sistema nervoso simpatico attraverso la via beta-adrenergica influenza la storia naturale della cardiomiopatia dilatativa idiopatica (CMD). Abbiamo valutato se i polimorfismi funzionalmente rilevanti dei geni che codificano per i βAR rappresentano dei fattori di suscettibilità all’insorgenza della CMD. Inoltre abbiamo verificato se tali varianti geniche sono in grado di modificare la storia naturale della CMD e di condizionare l’evoluzione della malattia verso l’insorgenza di scompenso cardiaco o di aritmie ventricolari.
Metodi: Per verificare la prima ipotesi abbiamo eseguito uno studio caso-controllo. Sono stati valutati 171 pazienti consecutivi affetti da CMD (età media: 49±14 anni, 129 di sesso maschile) e 342 soggetti controllo (età media: 40±15 anni, 142 di sesso maschile). In tutti i soggetti sono stati caratterizzati i polimorfismi dei β1-recettori adrenergici Ser49Gly ed Arg349Gly, i polimorfismi dei β2-recettori 5’leader cistron (LC) Arg19Cys, Arg16Gly, Gln27Glu e Thr164Ile ed il polimorfismo del β3 -recettore Trp64Arg attraverso l’analisi dei polimorfismi con polymerase chain reaction (PCR) ed enzimi di restrizione. Sono stati analizzate le frequenze genotipiche, alleliche e degli aplotipi.
Per il secondo scopo dello studio abbiamo eseguito uno studio prospettico, eseguendo nella popolazione affetta da CMD un follow-up al fine di evidenziare la progressione della malattia verso lo scompenso cardiaco o l’insorgenza di tachiaritmie ventricolari.
Risultati: L’analisi univariata ha mostrato che la distribuzione delle frequenze genotipiche ed alleliche dei polimorfismi Ser49Gly ed Arg349Gly dei β1-recettori adrenergici e del polimorfismo Arg16Gly del β2-recettore adrenergico è significativamente differenti tra pazienti e controlli e che l’aplotipo β1-Gly49/β1-Arg389 è significativamente più rappresentato nei pazienti. Un’analisi a doppio locus ha evidenziato una interazione tra i genotipi Ser49Gly del recettore β1-adrenergico e Gly16Gly del recettore β2-adrenergico in relazione alla malattia. I soggetti che possiedono la variante genica β1-Gly49 e/o il genotipo β2Gly16Gly hanno un significativo più elevato rischio di sviluppare la CMD.
Nello studio prospettico durante il follow up (durata media: 33 mesi), 24 pazienti hanno sviluppato scompenso cardiaco ed in 23 pazienti sono stati registrate eventi tachiaritmici severi. All’analisi univariata gli alleli β1-49Gly e β2 5’LCCys19, Arg16 e Gln27 sono risultati associati ad un minore rischio di sviluppare scompenso cardiaco. All’analisi multivariata però sono rimasti associati a tale minore rischio solo gli alleli β2 5’LCCys19 (Hazard Ratio-HR-:0.15, IC 95%:0.05-0.42), Arg16 (HR: 0.12, IC 95%:0.04-0.35)e Gln27 (HR:0.15, IC 95%:0.05-0.42).
Nessuna variante allelica si è dimostrata associata ad eventi aritmici seri. Solo per il polimorfismo β2-Arg16Gly, è stato possibile notare che l’allele Gly in posizione 16, sia in condizione di omozigosi, che di eterozigosi, ha una tendenza, che non raggiunge la significatività, ad associarsi ad un maggior rischio di sviluppare eventi aritmici seri.
Conclusioni: Nella nostra popolazione l’allele Gly49 del β1-recettore adrenergico ed il genotipo Gly16Gly del β2recettore adrenergico sono significativamente ed indipendentemente associati con il fenotipo CMD, suggerendo che essi potrebbero favorire la suscettibilità all’insorgenza della malattia.
Inoltre gli alleli β1-49Gly e β2 5’LCCys19, Arg16 e Gln27 sono risultati associati ad un minore rischio di sviluppare scompenso cardiaco in soggetti affetti da CMD, suggerendo che i geni che codificano per i β1 ed i β2 AR sono geni modificatori.